Synthèse d'hydroxy-et animo-difluorophosphonates

par Lucie Aliouane

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Thierry Lequeux.

Soutenue en 2011

à Caen .


  • Résumé

    Ce travail est focalisé sur l'intérêt des difluorophosphonates, analogues stables de phosphates et non hydrolysables à pH physiologique connu pour avoir de nombreuses applications biologiques. Dans un premier temps, différentes méthodes de synthèse faisant intervenir ces unités sont abordées (réactions ioniques, radicalaires, de fluoration électrophile ou nucléophile), afin d’élargir le spectre des difluorophosphates polysubstitués accessibles. Afin d’appliquer ces nouvelles méthodologies, nous avons envisagé de synthétiser des analogues fluorés de la sphingosine-1-phosphate (S1P), du MEcPP ainsi que des prodrogues contenant des dérivés nucléosidiques. Pour ce faire, la méthode de synthèse de l'analogue du S1P est dans un premier temps envisagé par ouvertures de sulfamidates cycliques 1,2 puis dans un second temps, par synthèse multiétapes via l'ouverture d'un époxyde. Ensuite, la synthèse de l'analogue du MEcPP, antibiotique potentiel, a été étudiée par formation et ouverture d'un oxetanne hautement fonctionnalisé mais également par déplacement d'un groupement partant après protection de l'alcool tertiaire. Enfin, une méthode de formation de difluorophosporamidates et de fonctionalisation de ces composés a pu être mise au point ainsi que des études sur leur stabilité en fonction du pH, afin de cibler la synthèse de prodrogues.

  • Titre traduit

    Synthesis of amino- and hydroxy-difluorophosphonates


  • Résumé

    This work is focused on the interests of difluorophosphonates as stable and non hydrolysable at physiological pH phosphates analogues which has many biological applications. Initially, different methods of synthesis involving these units are described (ionic reactions, radical, electrophilic or nucleophilic fluorination) in order to widen the scope of available and polysubstituted difluyorpophosphates. So, we considered the synthesis of fluorinated analogues of sphingosine-1-phosphate (S1P), MEcPP and prodrugs containing nucleoside derivatives. The synthesis of the analogue of S1P was initially envisaged by ring opening reactions of 1. 2 cyclic sulfamidates, then by multi-step synthesis using an expoxide ring opening reaction. Then, synthesis of the MEcPP analogue was investigated by formation and ring opening reaction of a highly functionalized oxetane but also by substitution of a leaving group after protection of the tertiary alcohol. As far as prodrugs are concerned, a new difluoroposphoramidate formation method was investigated, the functionalization of these compounds has been undertaken, and their stability was studied at different pH.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (171 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 169-171

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  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Sciences - STAPS.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TCAS-2011-64
  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque universitaire Sciences - STAPS.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TCAS-2011-64bis
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