Etude de la causalité en pharmacovigilance et pharmaco-épidémiologie

par Hélène Theophile

Thèse de doctorat en Sciences, technologie, santé. Epidémiologie et santé publique

Sous la direction de Bernard Bégaud.

Soutenue le 19-12-2011

à Bordeaux 2 , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) .

Le président du jury était Jean-Louis Montastruc.

Le jury était composé de Jacques Dangoumau, Joan-Ramon Laporte.

Les rapporteurs étaient Tobias Kurth, Yola Moride.


  • Résumé

    L’analyse de la causalité, qui consiste à déterminer si la prise d’un médicament est la cause de la survenue d’un événement, est la problématique centrale de la pharmacovigilance et de la pharmaco-épidémiologie.La première partie de ce travail aborde l’étude de la causalité au plan individuel, au travers des méthodes d’imputabilité. Nous avons d’abord comparé une méthode d’imputabilité récemment développée, la méthode logistique, et la méthode d’imputabilité officiellement utilisée en France à un jugement consensuel d’experts pris comme référence. Les résultats montrent que la méthode française d’imputabilité tend à sous-coter la responsabilité du médicament (faible sensibilité) alors que la méthode logistique tend à la surestimer (faible spécificité). Par la suite, une nouvelle version de la méthode française d’imputabilité visant à améliorer sa sensibilité et son pouvoir discriminant a été proposée. Le travail de validation portant sur cette méthode réactualisée montre une amélioration de sa sensibilité et des résultats se rapprochant plus du jugement consensuel d’experts. Pour la méthode logistique, les critères d’imputabilité et leurs poids ont été réévalués sur un échantillon plus important d’observations que celui ayant servi à la pondération initiale. La validité de cette nouvelle version et celle de l’un des algorithmes les plus couramment utilisés en pharmacovigilance, la méthode Naranjo, ont été comparées à un jugement consensuel d’experts. Les résultats concernant la validité interne et les qualités prédictives de la méthode Naranjo ne sont pas satisfaisants alors que la méthode logistique présente une spécificité améliorée ainsi qu’une bonne sensibilité et valeurs prédictives. Cette dernière méthode présente donc des caractéristiques qui devraient améliorer l’évaluation de la responsabilité des médicaments dans la survenue des événements indésirables. La mise en place de méthode d’imputabilité spécifique à une classe thérapeutique et/ou à un type d’événement indésirable pourrait aussi améliorer l’évaluation des événements indésirables. Nous proposons une grille d’imputabilité adaptée aux accidents hémorragiques sous antithrombotique. Dans la deuxième partie de cette thèse, l’analyse épidémiologique de la causalité est abordée en proposant deux méthodes : l’analyse populationnelle des cas individuels, en particulier leur délai de survenue après exposition médicamenteuse, et l’approche cas-population. Bien que beaucoup moins robustes que les méthodes classiques, elles sont testées sur des problématiques réelles de pharmacovigilance et les résultats montrent qu’elles peuvent être utiles pour une première exploration d’une association causale potentielle. En conclusion, ce travail méthodologique pourrait aider à mieux évaluer la responsabilité des médicaments dans la survenue d’événements indésirables après leurs autorisations de mise sur le marché.

  • Titre traduit

    Study of the causality in pharmacovigilance and pharmacoepidemiology


  • Résumé

    The analysis of causality, which consists of determining if drug intake is the cause of the event occurrence, is the central issue of pharmacovigilance and pharmacoepidemiology. The first part of this work deals with the study of causality assessment methods at the level of individual cases. We first compared the recently developed logistic causality assessment method and the method officially used in France, to consensusual expert judgement taking as a reference. The results showed that the French causality assessment method tended to underestimate the responsibility of the drug (low sensitivity) whereas the logistic method tended to overestimate it (low specificity). Subsequently a new version of the French causality assessment method aiming to improve its sensitivity and discriminating power was proposed. The validation phase of this updated method showed improved sensitivity and a performance closer to consensual expert judgement. For the logistic method, the criteria of causality assessment and their weights were re-evaluated on a larger sample of drug-event pairs that had been used in the initial weighting. The validity of this method and that of one of the most commonly used algorithms in pharmacovigilance, the Naranjo method, were compared to consensual expert judgement. Results concerning the internal validity and the predictive qualities of the Naranjo method were not satisfactory while the logistic method presented an improved specificity and good sensitivity and predictive values. The logistic method now presents characteristics that should improve the assessment of drug responsibility in the occurrence of adverse events. The implementation of causality assessment method specific to a therapeutic class and / or to a type of adverse event could also improve the assessment of adverse events. We proposed a scale adapted to hemorrhages with antithrombotics and derived from the French causality assessment method. In the second part of this thesis, the epidemiological analysis of causality was tackled by proposing two methods: the populational analysis of individual cases, in particular their time to onset after drug exposure, and the case-population approach. Although less robust than the conventional methods, these were tested on real problems of pharmacovigilance and the results indicate that they may be useful for an initial exploration of a potential causal association. In conclusion, this methodological work could help to better assess drug causality in the occurrence of adverse event in post maketing surveillance.


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