Évaluation d'un protocole préclinique d'immunothérapie dirigé contre les tumeurs cérébrales et du potentiel de présentation antigénique croisée des cellules microgliales adultes

par Ulrich Jarry

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Dominique Couez.

Soutenue en 2011

à Angers .


  • Résumé

    Malgré le statut immunologique particulier du système nerveux central (SNC), l'immunothérapie active représente une approche intéressante dans le traitement des tumeurs cérébrales. Loin d'être immunologiquement muet, le SNC possède même son propre réseau de cellules immunocompétentes spécialisées : les cellules microgliales. D'origine myeloïdes, elles sont capables de jouer le rôle de cellules présentatrices d'antigènes (CPA) après activation et sont idéalement situées pour induire une réponse immunitaire cytotoxique anti-tumorale efficace La manipulation de la microglie pour augmenter les réponses immunes représentent donc une approche thérapeutique particulièrement attractive dans le traitement de ces cancers. Afin de mieux caractériser les cellules microgliales, nous avons développé un modèle de souris rendues aplasique par irradiation, au sein duquel seule la microglie peut jouer le rôle de CPA. Ainsi, nous avons pu observé que dans des conditions adéquates (CpG-ODN, GM-CSF, sCD40L) les cellules microgliales sont douées in vivo d'une activité de présentation antigénique croisée et que celle-ci conduit à l'activation des LT CD8+ spécifique. En parallèle, nous avons évalué un protocole d'immunothérapie active dans un modèle préclinique de tumeur cérébrale basé sur l'implantation stéréotaxique de cellules E. G7-OVA. Ce protocole se base sur l'injection de CpG-ODN, une molécule d'origine microbienne permettant d'activer les cellules du système immunitaire et plus précisément les CPA infiltrant les tumeurs, et sur l'élimination temporaire des lymphocytes T régulateurs, des cellules qui assimilent les antigènes tumoraux à des peptides du soi et conduisent à l'anergie du système immunitaire. Les résultats obtenus montrent que ce traitement induit le rejet de la tumeur pour l'ensemble des souris et que ce rejet est dépendant de la présence des cellules NK (" natural killer ").

  • Titre traduit

    Evaluation of a preclinical immunotherapy protocol and of the therapeutic potential of microglia in the treatment of brain tumors.


  • Résumé

    Despite the particular immune status of the central nervous system (CNS), active immunotherapy represents a promising approach for the treatment of malignant brain tumor. Of myeloid origin, microglia are the major immunocompetent cells of the CNS. They harbour an interesting potential in anti-cancer therapies through their preferential location in cerebral tumors and their antigen presenting cell (APC) activities. In order to better characterization of microglia, we have set up an original protocol, based on the mice body irradiation (except the head), allowing to exclude the involvement of migrating peripheral APC. Results showed that resident microglia cross-present in vivo exogenous Ag and prime naive CD8+ T lymphocytes. Moreover, their Ag cross-presentation activity is potentiated by a multistep activation process, including proinflammatory signals (CpG-ODN and GM-CSF) and sCD40L. At the same time, we evaluated immunotherapy for the treatment of mice brain tumor, based on CpG-ODN injection, a potent APC activator, and regulatory T cells (Treg) depletion, which are described to favour tumor escape. Results showed that applied-protocol allows the tumor rejection in all mice and that NK cells are essential for tumor rejection.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (182 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. : 707 réf.

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