Pharmacocinétique, pharmacogénétique et neurotoxicité de la vincristine dans une population pédiatrique

par Romain Guilhaumou

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Oncologie

Sous la direction de Bruno Lacarelle et de Caroline Solas-Chesneau.

Le président du jury était Dominique Lombardo.

Le jury était composé de Bruno Lacarelle, Caroline Solas-Chesneau, Dominique Lombardo, Françoise Bressolle, Jérôme Guitton.

Les rapporteurs étaient Françoise Bressolle, Jérôme Guitton.


  • Résumé

    La vincristine est un vinca-alcaloïde très largement utilisé et reste incontournable dans la prise en chargethérapeutique de nombreux cancers, notamment en pédiatrie. Ce médicament présente une neurotoxicitédose-limitant, très variable d’un individu à l’autre, difficilement prévisible, ayant ainsi des conséquencescliniques directes sur l’efficacité thérapeutique. Cette variabilité pourraient avoir une originepharmacocinétique et pharmacogénétique, en partie liée au métabolisme hépatique intense de la vincristinepar les enzymes CYP3A4 et CYP3A5 et à son transport par la P-glycoprotéine (codée par le gène ABCB1).En effet, de nombreux polymorphismes génétiques des gènes CYP3A4, CYP3A5 et ABCB1 ont été décritsdont certains sont associés à d’importantes différences d’expression et/ou de fonctionnalité de la protéine.Nous avons donc développé une méthode de dosage sensible et hautement spécifique de la vincristine parLC-MSMS, adaptée à la réalisation d’une étude de pharmacocinétique-pharmacogénétique dans unepopulation pédiatrique atteinte de tumeurs solides.Nous avons montré que les différents facteurs démographiques, thérapeutiques et génétiques étudiés(allèles CYP3A5*3, CYP3A4*1B ; mutations ABCB1 C1236T, G2677T(A) et C3435T) ne sont pasprédictifs de la variabilité de la pharmacocinétique de la vincristine observée dans notre populationpédiatrique. Ces résultats sont renforcés par l’observation d’une large variabilité pharmacocinétique entreles cures pour un même patient, qui ne peut être expliquée par des facteurs génétiques. Nous avons pu chezcertains patients, évaluer l’accumulation intracellulaire de la vincristine. Une importante variabilité estégalement retrouvée au niveau cellulaire et nos résultats montrent deux profils d’accumulationintracellulaire de vincristine très distincts qui pourraient avoir une origine génétique. En effet, les patientsporteurs du génotype hétérozygote d’ABCB1 présentaient une tendance à une plus forte accumulation surles temps précoces.Néanmoins, l’incidence de survenue d’une neurotoxicité n’a pas non plus été associée à des différencesd’exposition plasmatique ou d’accumulation intracellulaire de vincristine ou encore aux polymorphismesgénétiques étudiés du CYP3A4, CYP3A5 et d’ABCB1 dans notre population. La pertinence clinique d’unedifférence d’accumulation intracellulaire de la vincristine reste à être évaluée sur un effectif beaucoup plusimportant. La variabilité de la neurotoxicité de la vincristine ne semble donc pas être prédite par desfacteurs génétiques affectant la pharmacocinétique et pourrait donc avoir notamment une originepharmacodynamique, liée à une modification de sa sensibilité chez certains patients.

  • Titre traduit

    Pharmacokinetics, pharmacogenetics et neurotoicity of vincristine in paediatric patients


  • Résumé

    Vincristine is a natural vinca-alkaloid widely used in many chemotherapy regimens for paediatric tumourdiseases. The most frequent and clinically relevant side-effect of vincristine is a dose-limitingneurotoxicity which is unpredictable and characterized by a great variability between patients. Thisvariability could have a pharmacokinetic and pharmacogenetic origin, partly due to the intense hepaticmetabolism of vincristine through both CYP3A4 and CYP3A5 and a transport by P-glycoprotein (encodedby the ABCB1 gene). Indeed, several genetic polymorphisms have been described for CYP3A4, CYP3A5and ABCB1 which could affect the expression and/or the functionality of the protein. We have firstdeveloped a sensitive and highly specific LC-MS/MS method for vincristine quantification, suitable for apharmacokinetics-pharmacogenetics study in paediatric patients treated for solid tumours diseases.Our results showed that demographic, therapeutic and genetic factors assessed (CYP3A5*3, CYP3A4*1Balleles and ABCB1 C1236T, G2677T (A) and C3435T mutations) are not predictive of vincristinepharmacokinetics variability observed in our paediatric population. These results are enhanced by theobservation of a wide inter-course variability which cannot be explained by genetic factors. In somepatients, we were able to evaluate the vincristine intracellular concentration and we observed similarly alarge inter-patient variability. Two populations emerge according with the intracellular vincristineaccumulation and this dichotomic distribution could have a genetic origin. Indeed, a tendency to a greateraccumulation of intracellular vincristine was observed in patients with ABCB1 CGC-TTT diplotype in theearly post-dose period.Nevertheless, the incidence of neurotoxicity in our population has not been associated to differences inplasma exposure and intracellular accumulation of vincristine and to the assessed genetic polymorphismsof CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1. The clinical relevance of differences in the intracellular accumulation ofvincristine remains to be evaluated on a larger cohort of patients. The variability of vincristineneurotoxicity does not seem to be explained by genetic factors affecting its pharmacokinetics and thereforecould have a pharmacodynamic origin, probably linked to a modification of vincristine sensitivity inpatients.


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