Spécificité des protéines Hox : Rôle des motifs connus et découverte de nouveaux motifs

par Isma Litim-Mecheri

Thèse de doctorat en Biologie, Spécialité biologie du développement

Sous la direction de Yacine Graba.

Le président du jury était Denise Aragnol.

Le jury était composé de Yacine Graba, Denise Aragnol, Serge Plaza, René Rezsohazy, Stephen Kerridge, Corinne Maurel-Zaffran.

Les rapporteurs étaient Serge Plaza, René Rezsohazy.


  • Résumé

    Les gènes Hox sont responsables de l’identité des segments le long de l’axe antéro-postérieur. Ils sont évolutivement conservés et codent des facteurs de transcription. In vitro, toutes les protéines Hox se lient à des séquences nucléotidiques très similaires via un domaine de liaison à l’ADN très conservé, l’homéodomaine (HD). Cette faible spécificité de liaison à l’ADN in vitro contraste avec leur spécificité d’action in vivo. Une manière d’expliquer ce paradoxe est que les protéines Hox agissent en interaction avec des protéines cofacteurs, dont le mieux caractérisé est Extradenticle (Exd) chez la drosophile, Pbx chez les mammifères (collectivement appelés PBC). L’interaction Hox-PBC s’appui sur un motif conservé chez la presque totalité des protéines Hox, situé en amont de l’HD, le motif Hexapeptide (HX). Des travaux récents au sein de notre équipe ont montré l’existence d’un nouveau mode d’interaction Hox-PBC, non-générique, médié par un motif spécifique à certains groupes de paralogies seulement, et situé en en C-terminal de l’HD. Ceci souligne que les interactions Hox-PBC, qui spécifient la fonction des protéines Hox, reposent sur de modes multiples d’interaction.Mes travaux de thèse ont porté sur le mode d’action des protéines Hox, en étudiant la fonction de trois motifs ayant un rôle démontré ou potentiel dans le recrutement du cofacteur Exd par la protéine Hox de drosophile AbdominalA (AbdA). L’approche empruntée visait à analyser de manière globale la manière dont chacun de ces motifs pris isolément, ou en interaction, définit la fonction d’AbdA. Les conclusions de ce travail soulignent l’absence de pléiotropie fonctionnelle et un haut degré d’interactivité entre ces motifs. Le second volet de ma thèse a été d’initier la découverte de nouveaux motifs fonctionnels au sein des protéines Hox. J’ai abordé cette question en sélectionnant des modules phylogénétiquement conservés. Afin d’évaluer leur fonction, ces motifs ont été mutés et l’impact de leur mutation a été analysé in vitro et in vivo. Les résultats obtenus ont permis l’identification d’au moins un domaine protéique qui contribue de manière prédominante à la fonction de la protéine Dfd.


  • Résumé

    Hox genes are responsible for the identity of segments along the antero-posterior axis. They are evolutionarily conserved and encode transcription factors. In vitro, all Hox proteins bind to a similar nucleotide sequence via a highly conserved DNA binding domain, the homeodomain (HD). This low specificity of DNA binding in vitro contrasts with their specificity in vivo. One way to explain this paradaox is that Hox protein function with protein cofactors, best represented by Extradenticle (Exd) in Drosophila, Pbx in mammals (collectivaly refered as PBC). Hox-PBC interaction relies on a motif located upstream of the HD, conserved in most Hox proteins, the Hexapeptide (HX). Recent work in our group identified a novel mode of Hox-PBC interaction, non-generic, specific to a subset only of Hox paralog groups, and relying on a motif located C-terminal to the HD. This highlight plasticity in Hox-PBC interaction.My PhD work aimed at investigating the mode of action of Hox protein, by studying the function of three protein motifs, with known or putative role in Exd recruitment by the Drosophila Hox protein AbdominalA (AbdA). The approach taken aimed at analyzing, using a large functional window, how these motifs, taken in isolation or collectively, define AbdA protein activity. Conclusions highlight the absence of pleitropy and a high degree of functional interaction for these protein motifs. The second part of my PhD work has been to initiate the search for novel functionally important protein motifs within Hox proteins. This was approached by selecting phylogenetically conserved motifs, and addressing their function in vitro and in vivo following motif mutations. At least one functional domain was isolated, that contributes predominantly to Dfd protein function.


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  • Détails : 1 vol. (71 p.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'au 08 novembre 2016

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