Synthèse et évaluation biologique d'analogues du phosphoantigène (E)-1-hydroxy-2-méthylbut-2-ényl diphosphate modulant l’activité des lymphocytes T Vγ9Vδ2

par Angélique Boëdec

Thèse de doctorat en Sciences Chimiques

Sous la direction de Jean-Louis Kraus.

Soutenue le 12-10-2011

à Aix-Marseille 2 , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences Chimiques (Marseille) , en partenariat avec Institut de Biologie du Développement de Marseille Luminy (laboratoire) .

Le président du jury était Christian Roussel.

Le jury était composé de Jean-Louis Kraus, Christian Roussel, Mary Poupot, Jean-Yves Winum, Christian Belmant.

Les rapporteurs étaient Mary Poupot, Jean-Yves Winum.


  • Résumé

    Les lymphocytes T Vγ9Vδ2 ont été étudiées depuis les années quatre-vingt pour leurs puissantes propriétés anti-infectieuses, démontrées aussi bien in vitro que dans des modèles animaux et confirmées par de nombreuses observations cliniques.L'implication de ces cellules dans l’immunité anti-infectieuse réside dans leur reconnaissance d’une famille de molécules produites par des pathogènes intracellulaires appelées phosphoantigènes dont l’activateur naturel le plus puissant à ce jour est le HDMAPP : (E)-1-hydroxy-2-méthylbut-2-ényl 4-diphosphate.Après avoir défini et synthétisé un synthon clé, sur lequel nous avons couplé des groupements pyrophosphonate et pyrophosphoramidate, nous avons réalisé des bioisostères de la molécule HDMAPP. Nous avons également synthétisé des isomères géométriques, analogue de position et isomères cis, des dérivés carbonylés, acide et ester. La bioactivité de ces molécules a été testée in vitro et pour les plus actives in vivo. Les résultats obtenus indiquent que l'utilisation de composés bioisostères de HDMAPP peuvent représenter de nouvelles pistes prometteuses pour l'immunothérapie.


  • Résumé

    Vγ9Vδ2 T lymphocytes have been studied since the early eighties for their potent anti-infectious properties, attested both in vitro and in animal models and supported by many clinical observations. The involvement of Vγ9Vδ2 T cells in anti-infectious immunity lies in their recognition of an original family of molecules produced by intracellular pathogens so-called phosphoantigens and whose most potent natural activator to date is the HDMAPP: (E)-1-hydroxy-2-methylbut -2-enyl diphosphate.Having defined and synthesized a key intermediate on which we have linked pyrophosphonate and pyrophosphoramidate moieties, we have made bioisosters of the molecule HDMAPP. We also synthesized geometric isomers, analogue of position and cis isomers, carbonyl derivatives, acid and ester. The bioactivity of these molecules was tested in vitro and for the most active in vivo. The results indicate that the use of bioisosters compounds of HDMAPP may represent promising new leads for immunotherapy.



Le texte intégral de cette thèse n'est pas accessible en ligne.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Informations

  • Détails : 1 vol. (195p.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'au 12 octobre 2021

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille II. Service commun de la documentation. Bibliothèque électronique.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.