Mécanismes de neurodégénérescence associés au processus inflammatoire dans la sclérose latérale amyotrophique

Neurodegenerative mechanisms associated with the inflammatory process in amyotrophic lateral sclerosis

• Auteur / Autrice : Julianne Aebischer
• Direction : Cédric Raoul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 23/09/2011
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED) (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Roderick Dudley
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cédric Raoul, Roderick Dudley, Patrick Carroll, Joan Comella, Brigitte Pettmann, Pierre Magistretti
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patrick Carroll, Joan Comella
• DOI : 10.70675/7dc30612zb4b4z49a3z864bz8fa2e995aa0e

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sclérose latérale amyotrophique

Mort cellulaire

Maladies du motoneurone

Mots clés libres

Sclerose laterale amyotrophique

Motoneurone

Neuroinflammation

Mort cellulaire

Interferon gamma

Amyotrophic lateral sclerosis

Motoneuron

Neuroinflammation

Cell Death signalling

Interferon gamma

Résumé

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable, qui touche les motoneurones de la moelle épinière et du cerveau. Elle se manifeste par une faiblesse musculaire qui évolue rapidement vers une paralysie générale, entrainant la mort du patient. Les principes moléculaires conduisant à la dégénérescence sélective des motoneurones demeurent encore mal connus, entravant le développement de nouvelles thérapies. Mon travail de thèse a permis l'identification d'une nouvelle voie de mort spécifique aux motoneurones, qui dépend du récepteur LT-βR et de son ligand LIGHT. De plus, cette voie de mort peut être déclenchée par une cytokine pro-inflammatoire, qui est l'interféron gamma (IFNγ). Nous avons pu montrer des signes d'activation de cette voie de mort chez des souris modèles de la SLA ainsi que dans les tissus de patients atteints de la maladie. En effet, on observe au cours de la maladie une augmentation des niveaux d'IFNγ dans les astrocytes et les motoneurones. Une approche génétique a par la suite permis de démontrer l'implication fonctionnelle de cette voie de mort dans le processus pathologique.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive, fatal neurodegenerative disease affecting primarily motoneurons in the brain and spinal cord. Symptoms of the disease include general muscle weakness, rapidly evolving in an overall paralysis, leading to the death of the patient. The precise mechanisms responsible for the selective vulnerability of motoneurons remain largely unknown, impeding therefore the development of effective therapies. My thesis work led to the discovery of a novel motoneuron selective death pathway dependent on the activation of LT-βR by LIGHT. This death pathway might also be triggered by the pro-inflammatory cytokine interferon gamma (IFNγ). Interestingly, we have documented signs of activation of this pathway in ALS mice and sporadic ALS patients, with IFNγ being upregulated in astrocytes and motoneurons. Furthermore, a genetic approach has provided evidence of the functional involvement of this death pathway in the pathogenic process.