Rôle de la signalisation ErbB/Neurégulines dans la propagation de PEA3 dans les motoneurones de la moelle épinière

par Marie Lebossé

Thèse de doctorat en Biologie, Spécialité biologie du développement

Sous la direction de Flavio Maina et de Françoise Helmbacher.

Le président du jury était Christine Vola.

Le jury était composé de Flavio Maina, Françoise Helmbacher, Christine Vola, Marion Wassef, Claire Legay.

Les rapporteurs étaient Marion Wassef, Claire Legay.


  • Résumé

    Les signaux environnementaux ont une grande influence sur le devenir de certaines populations de motoneurones. J'étudie la population qui exprime le facteur de transcription PEA3, située au niveau brachial, caractérisée et spécifiée par ce facteur, et qui innerve les muscles dorsaux des membres (Livet et al., 2002 ; Vrieseling et al., 2006). Cette population représente un des exemples les mieux compris de l'acquisition d'une identité neuronale par des signaux provenant du muscle cible. Au cours du développement, l'expression de PEA3 se met en place de manière séquentielle. PEA3 est d'abord exprimé dans un premier sous-groupe de neurones localisé en position postérieure dans le domaine (neurones pionniers), puis dans un deuxième sous-groupe de neurones situé en position plus antérieure. Le développement de cette population implique des échanges de signaux entre les neurones pionniers, instruits par le muscle cible, et le deuxième groupe de neurones antérieurs, instruit par les neurones pionniers. Le GDNF, produit par les cellules du futur muscle cible, induit PEA3 dans les neurones pionniers (Haase et al., 2002). Puis le HGF, un autre facteur dérivé du membre, induit les neurones pionniers à sécréter un ‘signal de propagation’, qui agit à distance et induit l'expression de PEA3 dans le deuxième groupe de neurones (neurones recrutés) (Helmbacher et al., 2003). L'objectif initial de ma thèse a été basé sur l'identification de ce signal de propagation. J'ai d'abord utilisé une approche pharmacologique dans un système in vitro de cultures d'explants de moelles épinières d'embryons de souris. En y inhibant la voie EGF, j'ai démontré que le signal de propagation appartient à cette famille de molécules. Les récepteurs de la voie EGF (ErbB1 à ErbB4) sont exprimés chez l'embryon de poulet et de souris dans la moelle épinière brachiale, et spécifiquement dans les motoneurones, au moment où PEA3 est exprimé. Parmi les ligands de la voie EGF, je me suis intéressée aux neurégulines, une famille de glycoprotéines connue pour son implication dans la mise en place du système nerveux. J'ai montré que des isoformes du gène neuréguline1 (nrg1), possédant un domaine immunoglobuline (type I) sont capables d'induire l'expression de pea3 dans la moelle épinière brachiale, et spécifiquement dans les neurones recrutés. J'ai pu démontrer, en utilisant des souris mutantes pour le récepteur à l’HGF (metd/d), que le signal de propagation est vraisemblablement une isoforme NRG1, de type I.


  • Résumé

    Signals derived from the environment have an important influence on development of some motorneurons populations. I study the population that expresses the transcription factor PEA3, localized at the brachial level, characterized and specified by this factor. This population innervates the limb dorsal muscles (Livet et al., 2002 ; Vrieseling et al., 2006). This population represents one of the best understood examples of an acquisition of a neuronal identity induced by signals derived from the target muscle. During development, PEA3 expression is made in two times in motorneurons. Initially, PEA3 is expressed in a first population, localized in the posterior part of the domain (pionneers neurons), then in a second population, localized in a more anterior position. Development of this population implies exchanges of signals between pionneers neurons, instructed by the target muscle, and anterior neurons, instructed by pionneers neurons. GDNF, produced by cells of the future target muscle, induces PEA3 in the pioneers neurons (Haase et al., 2002). Then, HGF, another limb-derived factor, induces pioneers neurons to secrete a propagation signal’, which induces PEA3 expression in the second population of neurons (recruited neurons) (Helmbacher et al., 2003). The initial purpose of my phD was to identify this ‘propagation signal’. First, I used a pharmacological approach in an in vitro assay of mouse embryos spinal cord explants culture. I did inhibition of the EGF pathway in this assay, and I showed that the propagation signal belongs to this family. EGF receptors (ErbB1 à ErbB4) are expressed in chick and mouse embryos, and especially in motorneurons, when PEA3 is expressed. Among the EGF ligands, I studied neuregulins, a family of glycoproteins involved in the nervous system development. I showed that isoforms of neuregulin1 gene (nrg1), which have an immunoglobulin domain (type I) induce pea3 expression in the brachial spinal cord, and especially in the recruited neurons. I observed, by using mice mutants for HGF receptor (metd/d), that the propagation signal is plausibly a typeI NRG1 isoform. Keywords : motorneurons, PEA3, recruitment, ErbB.


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