Epigenetic landscape of normal and malignant lympho-hematopoiesis : interplays between chromatin signature and tissue specific gene expression

par Aleksandra Pekowska

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes

Sous la direction de Pierre Ferrier.

Soutenue le 16-02-2011

à Aix Marseille 2 , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) , en partenariat avec CIML - Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (laboratoire) .

Le président du jury était Pascal Rihet.

Le jury était composé de Salvatore Spicuglia.

Les rapporteurs étaient Wilfriede Ellmeier, Thierry Forne.

  • Titre traduit

    Le paysage épigénétique de la lympho-hématopoïèse normale et pathologique : les relations entre la signature chromatinienne et l'expression génique régulée d'une manière tissue spécifique


  • Résumé

    La régulation transcriptionelle fine assurée par les Eléments Cis Régulateurs (ECR, eg. promoteurs et «enhancers») et les facteurs protéiques associés, est à la base de la mise en place et le maintien de l'identité tissulaire. Les modifications de la chromatine corrèlent avec l’activité d’ECRs et constituent l’épigénome de la cellule. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée aux transitions des modifications des histones (H3K4me1/me2/me3, H3K36me3, H3K27me3 and H3K9me2) accompagnant le développement précoce de la cellule T. Pour cela, j’ai utilisé un modèle murin reproduisant une étape cruciale de la thymopoïèse - la sélection β - et la technique d’Immunoprecipitation de la chromatine couplée à des puces à ADN (ChIP-chip). Au sein des enhancer connus, nos analyses ont mis en évidence une nouvelle signature épigénétique liée à leur activité. De plus, nous montrons que l'étendue d'enrichissement d’H3K4me2 au sein des régions géniques des gènes exprimés, constitue une signature épigénétique des gènes tissus spécifiques. Tout ceci a permis de mieux comprendre le rôle de l’épigénétique dans l'établissement et le maintien de l'identité cellulaire.Le traitement anti-cancer moderne est basé sur les analyses de différents marqueurs d'agressivité (MA) et par la suite, de l’établissement de la thérapie personnalisée. Durant la dernière partie de ma thèse, j’ai participé à un projet collaboratif avec le laboratoire de Thérapie Cellulaire de l’Institut Paoli Calmettes à Marseille, qui visait l’isolation des MA des Leucémies Aiguës Myéloïdes à caryotype normal (LMAcn) grâce aux études de profilage épigénétique (H3K27me3) des blastes des patients atteints de LMAcn.


  • Résumé

    Precise transcriptional regulation underlies the establishment and maintenance of cell type specific identity and is governed by dedicated DNA sequences (i.e., cis regulatory elements (CREs): eg.: promoters, enhancers) and transcription factors. Chromatin modifications (eg.: histone modifications, DNA methylation) impinge on CREs activity and constitute the epigenome of the cell.During my PhD, I was interested in the transitions of a set of histone modifications (H3K4me1/me2/me3, H3K36me3, H3K27me3 and H3K9me2), during one of the major checkpoints of thymopoiesis - the β-selection. I used a dedicated mouse model and Chromatin Immunoprecipitation coupled with microarrays (ChIP-chip) technique. Our data evidenced a previously unappreciated epigenetic signature linked to enhancer activity. In parallel, computational analyses of the patterns of gene body enrichment of H3K4me2 highlighted an epigenetic signature linked to the regulation of the tissue specific gene expression. Altogether, this enabled to deepen the relationship between chromatin states and regulation of cell type specific identity.Modern anticancer treatment is based on the analyses of a number of cancer aggressiveness markers (CAM) and results in a highly personalized therapy. Epigenetic profiling can constitute a powerful tool for CAM’s isolation. In the second part of the presented work, I participate in a collaborative project (with Cellular Therapy Centre at the Paoli Calmettes Institut, Marseille) aiming to isolate new CAM for Acute Myeloid Leukemia with normal karyotype (AMLnc) patients. For this purpose I performed epigenetic (H3K27me3) profiling of blasts of AMLnc.


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  • Détails : 1 vol. (III-140 p.)

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