Leishmaniose à Leishmania infantum : portage asymptomatique, vaccination par voie endonasale et apport de la bioluminescence

par Grégory Michel

Thèse de doctorat en Pathologie Humaine

Sous la direction de Pierre Marty et de Emmanuel Lemichez.

Le président du jury était Renaud Piarroux.

Le jury était composé de Pierre Marty, Emmanuel Lemichez, Renaud Piarroux, Jean-Pierre Gangneux, Jean-Loup Lemesre, Thierry Lang, Anne-Marie Cuisinier.

Les rapporteurs étaient Jean-Pierre Gangneux, Jean-Loup Lemesre.


  • Résumé

    La leishmaniose viscérale (LV) à Leishmania infantum est une zoonose qui sévit notamment autour du bassin méditerranéen. Elle atteint principalement le chien, qui représente le réservoir de l’infection. Chez l’homme, si la forme patente est rare, il existe de nombreux sujets porteurs asymptomatiques dans les zones d’endémies. Au cours de ce travail, nous avons abordé 3 problématiques importantes concernant la LV. La première problématique à porté sur l’importance du portage asymptotique humain à L. infantum au niveau mondial et de ses conséquences. Notre étude montre que la fréquence de porteurs asymptomatiques dépend des tests de détection utilisés et des populations étudiées et qu'elle peut atteindre jusqu'à 70% dans certaines zones d’endémies. Elle montre également que la transmission du parasite par don de sang est peu probable et que le rôle du portage asymptomatique comme réservoir n’est pas encore démontré. Elle souligne également la nécessité de détecter le portage asymptotique chez le donneur et le receveur de greffe et le risque de développement de la forme patente chez l’asymptomatique déprimé. La deuxième problématique porte sur le développement de procédés vaccinaux contre L. infantum par voie endonasale chez la souris BALB/c. Nos résultats montrent que la vaccination par voie nasale induit de manière reproductible une immunité systémique, cellulaire et humorale et que la protection dépend de paramètres tels que la nature et la dose des antigènes utilisées et la présence d’adjuvant tels que le CNF et le MPL. Enfin, la sélection d’une infection intradermique permet d’améliorer significativement la protection.La troisième partie porte sur la mise au point de modèles expérimentaux d’infection basés sur l’utilisation de parasites recombinants exprimant le gène de la luciférase. Nos travaux montrent que l’utilisation de tels outils permet de suivre l’infection à L. infantum in vitro, ex vivo et in vivo chez la souris BALB/c et de ce fait sont utiles pour le criblage de médicaments comme la miltéfosine et potentiellement pour tester des préparations vaccinales. Cet outil nous a permis en outre de révéler un nouveau site de prolifération parasitaire.


  • Résumé

    Visceral leishmaniasis (VL) caused by L. infantum is a zoonotic disease present in the Mediterranean basin (LVM). Dogs represent the reservoir and the main victim of the disease. In man, besides a limited number of cases of patent VL, a great number of infection remains asymptomatic. In this report, three different aspects of VL have been studied.First, the prevalence and the consequences of asymptomatic carriers of L. infantum was evaluated worldwide. The prevalence of asymptomatic carriers depends on the selected detection tests and the studied population and can reach 70% in some endemic zones. Our study also shows that the role of asymptomatic carriers as reservoirs remains to be established. However, in immunocompromised asymptomatic carriers such as HIV positive individuals, infection can be reactivated.Second, we developed vaccine trials against L. infantum in the BALB/c mouse model using the nasal route. Nasal immunization with Leishmania antigens induces cellular and humoral systemic immunity. Protection depends on various parameters including the nature of antigens, the dose and the presence of adjuvants such as CNF or MPL. Protection was improved when mice were challenged by ID route.Third, we set up experimental models of infection based on the use of recombinant parasites expressing the luciferase gene. These tools allow us to trace the infection in vitro, ex vivo and in vivo and therefore are useful to evaluate the efficiency of drugs and potentially to assess vaccine preparations. Bioluminescence imaging was also useful to evidence a new potential site of parasite proliferation.


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