Etude par des anticorps de patients VIH-1 de la protéineTAT extracellulaire et développement thérapeutique

par Sonia Mediouni

Thèse de doctorat en Pathologie humaine

Sous la direction de Erwann Loret.

Le président du jury était Jean-Louis Mège.

Le jury était composé de Erwann Loret, Jean-Louis Mège, Bruno Beaumelle, Morgane Bomsel, Roger Tréjer, Yves Barra.

Les rapporteurs étaient Bruno Beaumelle, Morgane Bomsel.


  • Résumé

    La protéine Tat (Trans-activator of transcription) est certainement l’une des cibles présentant le plus d’intérêts dans la lutte contre le VIH-1. En effet, synthétisée précocement, elle joue un rôle central dans le cycle viral et protège les cellules infectées. Secrétée dans le milieu extracellulaire, elle participe à l’immunodéficience en inhibant certaines fonctions ou en induisant l’apoptose des cellules du système immunitaire. Elle est également impliquée directement dans de nombreuses pathologies associées au VIH-1. Dans une première étude, nous avons voulu savoir si la trithérapie était capable d’inhiber la synthèse et la sécrétion de la protéine Tat. Nous avons proposé à des patients infectés, sous trithérapie, ayant une charge virale indétectable, de nous permettre de faire cinq prélèvements sanguins (un tous les trois mois pendant un an) afin de vérifier la présence d’anticorps anti-Tat. Nous avons pu constater que 86% des patients avaient des anticorps anti-Tat mais que ces anticorps pouvaient disparaître ou apparaître chez une majorité de patients, démontrant que la protéine Tat continue d’être sécrétée malgré les antiviraux. Une deuxième étude, sur des sérums de patients, a été effectuée afin de déterminer si la protéine Tat était structurée dans le sang des patients. Il existait une polémique, dans la littérature, sur le fait que la protéine Tat soit naturellement non structurée. Nous avons démontré que la protéine Tat est structurée dans le sérum de patients. De plus, l’activité biologique de la protéine Tat est étroitement liée à l’acquisition de sa conformation. Dans le cadre du développement clinique d’un vaccin anti-Tat dans le laboratoire, nous avons effectué des vaccinations sur des souris afin de déterminer la dose, l’adjuvant, la voie d’administration et le nombre de rappels à effectuer ainsi que la vérification de la tolérance et de la toxicité du vaccin. Des essais cliniques sont en préparation dans le cadre d’un protocole thérapeutique. Le laboratoire développe également une autre approche thérapeutique avec un anticorps monoclonal de souris capable de reconnaitre et de neutraliser les variants Tat représentatifs des cinq principaux sous-types du VIH-1. Cet anticorps qui sera humanisé, servirait à une future immunothérapie en combinaison à la trithérapie pour des patients en phase précoce ou tardive ou encore pour des nouveaux nés dont le système immunitaire est peu fonctionnel.


  • Résumé

    The protein Tat (Trans-activator of transcription) is definitely one of the most interesting targets in the fight against HIV-1. Synthesized early, it plays a central role in the viral life cycle and protects infected cells. Secreted into the extracellular medium, it participates in the immunodeficiency by inhibiting some functions or inducing apoptosis of immune cells. It is also directly involved in many diseases associated with HIV-1. In a first study, we examined whether HAART was able to inhibit the synthesis and secretion of the Tat protein. We proposed to HIV-1 infected patients under HAART, with undetectable viral load, to allow us to do five blood samplings (one every three months for one year) to verify the presence of antibodies against Tat. We found that 86% of patients had antibodies against Tat but these antibodies could disappear or appear in a majority of patients showing that Tat protein continues to be secreted in spite of antiviral treatment. A second study of patient sera was carried out to determine if Tat was structured in the blood of patients. There was a controversy in the literature about the fact that Tat could be naturally unstructured. We showed that Tat is structured in the serum of patients. In addition, the biological activity of Tat is closely related to the acquisition of its conformation. As part of a clinical development of a Tat vaccine in the laboratory, we carried out vaccinations in mice to determine the dose, the adjuvant, the route of administration, the number of boosts, tolerance and toxicity of the vaccine. Clinical trials are planed with a therapeutic protocol. The laboratory is also developing another therapeutic approach with a mouse monoclonal antibody able to recognize and neutralize Tat variants representative of the five major subtypes of HIV-1. This antibody will be humanized and could be used for future immunotherapy, in combination with HAART for patients in early or late stage of the pathology or to newborn babies who have a weak immune system.


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  • Détails : 1 vol.(166 f.)
  • Notes : Thèse confidentielle jusqu'au 25 novembre 2016

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