PD-1 et BTLA au coeur des lymphocytes B : du physiologique aux lymphomes

par Marie-Laure Thibult

Thèse de doctorat en Pathologie humaine

Sous la direction de Daniel Olive.

Le président du jury était Claudine Schiff.

Le jury était composé de Daniel Olive, Claudine Schiff, Christophe Caux, Franck Pagès, Laurent Derré, Felix A. Montero-Julian.

Les rapporteurs étaient Christophe Caux, Franck Pagès.


  • Résumé

    La réponse immunitaires est régulée par des molécules de co-signalisation, qui, en apportant des signaux inhibiteurs ou activateurs, modulent les fonctions lymphocytaires. Nous avons focalisé notre étude sur deux co-effecteurs et membres de la famille CD28/B7 : PD-1 (Programmed Death 1) et BTLA (B and T Lymphocyte Attenuator), tous deux décrits, à l’image de CTLA-4, comme inhibitrices de l’activation lymphocytaire T. Au cours de ma thèse, nous avons pu évaluer l’expression et le rôle de PD-1 et BTLA sur les lymphocytes B normaux et pathologiques. Dans une première partie, nos travaux ont montré que ces molécules sont exprimées à la surface des sous populations B du sang périphérique et des tissus et qu’elles sont également finement régulées au cours de l’activation B. Par la suite nous avons démontré pour la première fois que BTLA et PD-1, à l’image des cellules T, sont recrutées, après activation, au niveau du récepteur de la cellule B et qu’elles exercent un rôle inhibiteur sur l’activation de ces mêmes cellules. Dans une seconde partie, grâce au développement d’un outil en cytométrie multicouleurs, nous avons analysé, dans une cohorte de 72 lymphomes B, l’infiltrat immunitaire ainsi que l’expression de PD-1, BTLA et leurs ligands. Ce travail, par son analyse de la physiologie B d’une part et de pathologies tumorales B d’autre part, donne un nouvel éclairage sur les rôles complexes des co-récepteurs BTLA et PD-1.


  • Résumé

    The immune response is regulated by co-signaling molecules, which, by providing signals inhibitors or activators, modulate lymphocyte functions. We focused our study on two co-effectors and CD28/B7 family members: PD-1 (Programmed Death 1) and BTLA (B and T Lymphocyte Attenuator), both described, like CTLA-4, as inhibitors of T lymphocyte activation. This work allowed us to evaluate the expression and the role of BTLA and PD-1 on normal and tumoral B lymphocytes. In the first part, our work has shown that these molecules are expressed on B cell subsets of peripheral blood and tissues and are also finely regulated during the B cell activation. Subsequently, we have demonstrated for the first time that BTLA and PD-1, like T cells, are recruited after activation at the B cell receptor, and they exert an inhibitory role on the activation of these cells. In the second part, through the development of a multicolor cytometry tool, we analyzed the immune infiltrate and the expression of PD-1, BTLA and their ligands in a cohort of 72 B-cell lymphomas. Taken together, these results, by his analysis of the physiology of B cell from B cell malignancies, give a new insight into the complex roles of BTLA and PD-1 co-receptors.


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