Etudes de gènes des chromosomes sexuels au cours de la spermatogenèse chez l'homme et la souris et implication dans la fertilite masculine

par Fanny Decarpentrie

Thèse de doctorat en Pathologie humaine

Sous la direction de Michael Mitchell.

Le président du jury était Nicole Philip.

Le jury était composé de Michael Mitchell, Nicole Philip, Aminata Touré, Bernard Jégou, Sylvianne Hennebicq, Joël Drevet.

Les rapporteurs étaient Aminata Touré, Bernard Jégou.


  • Résumé

    Les chromosomes sexuels subissent pendant la spermatogenèse de multiples modifications qui entrainent d’importantes variations dans le niveau d’expression des gènes qu’ils portent. Notamment, ils sont inactivés au cours de la méiose et la majorité reste réprimé tout au long de la spermiogenèse. Cette étude met en évidence l’existence de transcrits alternatifs particuliers de gènes sur le chromosome X et Y, dont les profils d’expressions témoignent de leur rôle au cours de ces deux phases de la spermatogenèse. Sur le chromosome X nous avons isolé, chez l’homme et chez la souris, trois gènes ubiquitaires (Uba1x, Prdx4, Atp11c) réactivés dans les spermatides via un transcrit alternatif exprimé de façon majoritaire dans les testicules. Le gène Prdx4 code, pour deux isoformes de protéines différentes par leur domaine N-terminal. Nous avons mis au point des anticorps spécifiques de chaque isoforme et nous avons démontré que, chez la souris, le transcrit réactivé est traduit dans les spermatides et produit une protéine dans un compartiment cellulaire distinct de l’autre isofome ubiquitaire. Un total de cinq mutations, affectant ces transcrits exprimés dans les spermatides, ont été retrouvées dans les gènes UBA1X et PRDX4 chez des hommes infertiles. Sur le chromosome Y chez la souris, nous avons étudié les gènes Zfy1 et Zfy2, deux homologues testicules spécifiques codant pour des protéines à doigt de zinc avec un long domaine d’activation. Zfy2, mais pas Zfy1, promeut l’élimination apoptotique des spermatocytes contenant un chromosome X univalent. Nous avons identifié un transcrit alternatif du gène testicule spécifique Zfy1 exprimé dans les spermatocytes et les spermatides. La protéine putative issue de ce transcrit, possédant un domaine acidique réduit de moitié qui pourrait être à l’origine des différences fonctionnelles entre les gènes homologues Zfy1 et Zfy2 au cours de la méiose murine. Chez l’homme, l’orthologue de ces gènes ZFY est ubiquitaire et nous avons montré qu’il produisait un transcrit alternatif testicule spécifique, codant une protéine avec le même domaine acidique raccourci que Zfy1. Nos données indiquent que ce transcrit alternatif est prédominant dans les spermatocytes et les spermatides chez l’homme et chez la souris. Ces résultats apportent la première évidence d’une fonction du gène ZFY au cours de la spermatogenèse chez l’homme et de son implication possible dans la fertilité masculine.


  • Résumé

    Sex chromosomes undergo many modifications during spermatogenesis, leading to dramatic variations in the expression levels of their genes. In particular, they are inactivated during meiosis with most genes remain silent throughout spermiogenesis. Our study describes specific alternative transcripts produced by X and Y chromosome genes, whose expression indicates roles in early spermatocytes (meiosis) and in spermatids (spermiogenesis). On the X chromosome, we have shown that three widely transcribed genes, Uba1x, Prdx4, and Atp11c, are reactivated in mouse and human spermatids via an alternative transcript that is expressed mainly in the testis. The Prdx4 gene codes two isoforms of the peroxiredoxin 4 that differ in their N-terminal domain. We have raised antibodies specific for each PRDX4 isoform and demonstrate, in mouse, that the reactivated transcript is translated in spermatids, producing a protein in a distinct cellular compartment from the ubiquitous isoform. Altogether, five mutations, affecting the spermatid-reactivated transcripts uniquely, of UBA1x and PRDX4, have been found specifically in our group of infertile men. On the mouse Y chromosome, we have studied Zfy1 and Zfy2, nearly identical testis specific zinc finger genes with long acidic (activation) domains. Zfy2, but not Zfy1, promotes the apoptotic elimination of spermatocytes with an unpaired X chromosome. We have identified an alternatively spliced transcript of Zfy1 that lacks half the acidic domain, and could explain the functional difference between Zfy1 and Zfy2. In human, the ZFY gene is widely transcribed, but we show that ZFY produces a testis specific variant transcript, encoding the same short acidic domain as Zfy1. Our data indicate that the alternative transcripts predominate in spermatocytes and spermatids, in both human and mouse. This provides the first evidence that human ZFY may play a conserved role during spermatogenesis, and contribute to human male fertility.


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