Réponse à l'infection : apport du transcriptome

par Julien Textoris

Thèse de doctorat en Pathologie humaine

Sous la direction de Catherine Nguyen.

Le jury était composé de Catherine Nguyen, Jean-Paul Mira, Didier Payen de La Garanderie, Marc Leone, Jean-Jacques Diaz, Jean-Louis Mège.

Les rapporteurs étaient Jean-Paul Mira, Didier Payen de La Garanderie.


  • Résumé

    L'objectif de cette thèse est d'explorer l'inflammation et l'infection au niveau du transcriptome, à l'aide de la technologie des puces à ADN. Pour cela, nous avons dans un premier temps travaillé sur des données publiques. Nous avons construit une base de données de signatures transcriptionnelles annotées, et développé un logiciel modulaire d'analyse. Ce logiciel permet d'explorer aisément les données publiques en effectuant des recherches par nom de gène ou par mots-clés. Nous avons ensuite exploré la modulation temporelle de l'expression des gènes du parenchyme pulmonaire dans un modèle murin d'inflammation aiguë par injection d'acide oléique. Dans un second modèle murin d'infection par Coxiella burnetii, nous avons analysé le rôle du sexe dans la modulation de la réponse transcriptionnelle hépatique, et identifié des voies métaboliques impliquées dans le contrôle de l'infection. Dans un troisième modèle in-vitro d'infection par différentes souches du virus de la grippe, nous avons identifié une signature transcriptionnelle commune de réponse à l'infection. Par une approche bio-informatique originale, cette signature a conduit à l'identification de nouveaux anti-viraux à large spectre, dont l'efficacité a été démontrée in-vitro sur les souches utilisées pour l'analyse, et sur la souche H1N1, responsable de la dernière pandémie grippale. Enfin, nous avons analysé les modulations du transcriptome lors de pneumonies associées à la ventilation mécanique compliquant l'évolution de sujets traumatisés graves admis en réanimation.


  • Résumé

    The goal of this PhD is to explore inflammation and infection at the transcriptome level, using DNA microarrays. In order to do so, we first analyzed public data. We built a database with annotated transcriptional signatures and developed a modular analysis software to query this database. This software allows to easily explore public data with requests based on gene names or annotation keywords. We then explored the temporal modulation of lung gene expression following oleic acid injection in a murine model. In a second murine model of infection with Coxiella burnetii, we analyzed the influence of sex-related modulation in the hepatic transcriptional response after infection and identified several pathways implicated in the control of infection. In a third model of in-vitro infection with various Influenza virus strains, we identified a shared transcriptional signature in response to cell infection. Using an original in-silico methodology, this signature allowed us to identify new broad-spectrum antivirals. Efficacy of these molecules was demonstrated in-vitro against the strains used to define the signature, and also against the new pandemic H1N1 SOIV strain. Finally, we analyzed the transcriptional modulation occurring in whole blood samples from trauma patients hospitalized in intensive care unit, and whose evolution was complicated with ventilator-associated pneumonia.


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