Caractérisation d'une nouvelle protéine impliquée dans la ciliogenèse, FOR20

par Fatima Sedjai

Thèse de doctorat en Pathologie Humaine

Sous la direction de Olivier Rosnet.

Le président du jury était Daniel Olive.

Le jury était composé de Olivier Rosnet, Daniel Olive, Bénédicte Durand, Renata Basto, Philippe Bastin.

Les rapporteurs étaient Bénédicte Durand, Renata Basto.


  • Résumé

    Les cils/flagelles sont des organites conservés au cours de l’évolution qui peuvent permettre le mouvement de fluide, la locomotion ainsi que la chimiosensation, mécanosensation et la signalisation intracellulaire. Le cil est constitué d’un corps basal (à la base du cil) et d’un axonème émergeant à la surface cellulaire et entouré de membrane. L’axonème est constitué de neuf doublets de microtubules et une paire centrale dans le cas d'un cil motile. Leur dysfonctionnement peut conduire à des syndromes génétiques (ciliopathies) pouvant être fatale. Mon travail de thèse porte sur la caractérisation d’une nouvelle protéine centrosomale baptisé FOR20 (FOP Related protein of 20 kDa). Cette protéine très conservée possède un domaine LisH, permettant l’homodimérisation. FOR20 est retrouvée au centrosome et dans des satellites péricentriolaires. Les satellites sont des structures non membranaires enrichies en PCM1 se déplaçant le long des microtubules grâce à des moteurs, apportant certaines protéines au centrosome. L'utilisation de protéines mutées montre que la partie amino terminale de FOR20, incluant un domaine LisH fonctionnel, est responsable de cette localisation. L’inhibition d’expression de FOR20 dans des cellules ciliées, RPE1, diminue le pourcentage de cellules ciliées ainsi que la taille du cil. La distribution des satellites est perturbée et la protéine PCM1 est déplacée de la fraction insoluble à la fraction soluble en Triton-X100. Nos résultats suggèrent que FOR20 est une protéine impliquée dans la régulation de l’interaction des satellites avec les microtubules et les moteurs ainsi que dans le contrôle du transport d’éléments ciliaires au corps basal.


  • Résumé

    Cilia and flagella are evolutionary conserved organelles that generate fluid movement and locomotion, and play roles in chemosensation, mechanosensation and intracellular signalling. In complex organisms, cilia are highly diversified, which allows them to perform various functions. However, they retain a 9+0 or 9+2 microtubules structure connected to a basal body. Here, we describe FOR20 (FOP-related protein of 20 kDa), a previously uncharacterized and highly conserved protein that is required for normal formation of a primary cilium. FOR20 is found in PCM1-enriched pericentriolar satellites and centrosomes. FOR20 contains a Lis1-homology domain that promotes self-interaction and is required for its satellite localization. Inhibition of FOR20 expression in RPE1 cells decreases the percentage of ciliated cells and the length of the cilium on ciliated cells. It also modifies satellite distribution, as judged by PCM1 staining, and displaces PCM1 from a detergent-insoluble to a detergent-soluble fraction. The subcellular distribution of satellites is dependent on both microtubule integrity and molecular motor activities. Our results suggest that FOR20 could be involved in regulating the interaction of PCM1 satellites with microtubules and motors. The role of FOR20 in primary cilium formation could therefore be linked to its function in regulating pericentriolar satellites. A role for FOR20 at the basal body itself is also possible.


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