Virus chikungunya et traitement antiviral

par Ilenia Delogu

Thèse de doctorat en Pathologie humaine

Sous la direction de Xavier de Lamballerie.

Soutenue le 02-05-2011

à Aix Marseille 2 , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) , en partenariat avec Unité des virus émergents (Marseille) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Louis Mège.

Le jury était composé de Xavier de Lamballerie, Elyes Zhioua, Arezki Izri.

Les rapporteurs étaient Elyes Zhioua, Arezki Izri.


  • Résumé

    Les Alphavirus sont des virus à ARN enveloppés, d’un diamètre de 70 nm, à structure icosaédrique à symétrie de type T=4 (Choi et al. 1991; Cheng et al. 1995; Garoff et al. 2004). Ces virus, dont la répartition est mondiale, sont capables d’infecter une grande variétés d’animaux vertébrés (mammifères, oiseaux, poissons). Ces virus sont des arbovirus, c’est-à_dire des virus transmis par des arthropodes. Dans le cas des Alphavirus, la vectorisation est faite par des moustiques appartenant à plusieurs espèces. A ce jour, 29 espèces d’Alphavirus ont été identifiés, dont au moins 6 sont pathogènes pour l’Homme. Chez l’Homme, certains Alphavirus sont responsables d'encéphalites, d'arthrites, de fièvres, d'éruptions cutanées et peuvent être fatals (Thiruvengadam et al. 1965; Pialoux et al. 2006).Le premier Alphavirus isolé fut l'Encephalite Equine de l'Ouest (WEEV), en 1930 (Meyer et al. 1931). Les virus de l'encéphalite de l'Est (VEEV) et le virus de l'Encephalite Equine du Vénézuéla (VEEV) furent isolés respectivement en 1933 et 1938 (Gibbs EP. 1976 ; Beck et al. 1938 ; Kubes et al. 1939). Le Virus Sindbis isolé en Egypte en 1952 (Taylor et al. 1955), fut le premier Alphavirus responsables d’arthrites à être isolé. La mise en évidence de l'existence du CHIKV se fera 1952 en Tanzanie (Robinson 1955) (Lumsden 1955). Suivent alors les découvertes de l'ensemble des autres Alphavirus. Le South Elephent Seal virus (SESV), identifié en 2000 sur l'île australienne de Macquarie, est à l’heure actuelle le dernier Alphavirus découvert. La phylogénétique des souches de Chikungunya permet d’identifier des clades différents pour les souches d’Afrique de l’Est, de l’Ouest ou d’Asie, et l’analyse phylogénétique est très proche du O’Nyong-Nyong (Powers et al. 2000), Le séquençage de différents isolats de l’épidémie de 2005, a permis de mettre en évidence chez certains d’entre eux une mutation dans la glycoprotéine de l'enveloppe plus précisément dans E1, (Schuffenecker et al. 2006). Cette mutation entraine la substitution d'une arginine en position 226 au lieu de la valine (A226V), est un élément clé pour déterminer le choix d'un nouveau vecteur pour la transmission ou Aedes albopictus (qui le transmet sur l'île de La Réunion) par rapport au vecteur Aedes aegypti (Tsetsarkin et al. 2007). Cette mutation a ensuite été également trouvée en Inde en 2007. (Arankalle et al. 2007; Kumar et al. 2008; Santhosh et al. 2008).Le tableau clinique classique débute souvent par l’apparition brutale d’une forte fièvre (40°C) pendant 3 / 10 jours accompagnée de frissons intermittents (Deller et al.1967). La fièvre est, dans certains cas, bi-phasique, c’est-à-dire qu’elle diminue durant un ou deux jours, avant de remonter brutalement. Elle est généralement suivie d’érythèmes, de courbatures douloureuses ou myalgies et douleurs musculaires (Ozden et al. 2007) en particulier celles impliquant la douleur au niveau des extrémités (poignés, phalanges et chevilles) (Robinson 1955; Jadhav et al. 1965; Thiruvengadam et al. 1965). Egalement migraine, éruptions cutanées maculo-papuleuses parfois prurigineuses. L'éruption touchant le thorax et le visage les mains et les pieds, chez les enfants ont été observées des éruptions de type bulleux accompagné par un détachement cutané (Talarmin et al. 2007). L'évolution de la maladie régresse progressivement. Il n’y a aucun traitement antiviral efficace contre le CHIKV. Le traitement est donc essentiellement symptomatique et composé d'antalgiques non salicylés, de paracétamol et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens. Ce travail se compose de deux parties : 1 partie sur l’étude phylogénétique du CHIKV et 1 partie sur l'étude des molécules antivirales. [...]


  • Résumé

    The Alphavirus RNA viruses are enveloped with a diameter of 70 nm, icosahedral structure with symmetry of type T = 4 (Choi et al. 1991; Cheng et al. 1995; Garoff et al. 2004). These viruses, whose distribution is worldwide, can infect a wide variety of vertebrates (mammals, birds, fish). These viruses are arboviruses, is à_dire viruses transmitted by arthropods. In the case of Alphavirus, the vectorization is done by mosquitoes from several species.To date, 29 species of Alphavirus have been identified, including at least six are pathogenic for humans. In humans, some are responsible for Alphavirus encephalitis, arthritis, fever, rash and can be fatal (Thiruvengadam et al. 1965; Pialoux et al. 2006).The first was isolated Alphavirus Equine Encephalitis West (Weeve) in 1930 (Meyer et al. 1931). The encephalitis virus Eastern (VEEV) and virus Venezuelan equine encephalitis (VEEV) were isolated respectively in 1933 and 1938 (Gibbs EP. 1976; Beck et al. 1938; Kubes et al. 1939 ). Sindbis virus isolated in Egypt in 1952 (Taylor et al. 1955), was the first Alphavirus responsible for arthritis to be isolated. The demonstration of the existence of CHIKV in Tanzania will be 1952 (Robinson 1955) (Lumsden 1955). Then follow the discoveries of all other Alphavirus. The South Elephent Seal virus (SESV), identified in 2000 on the Australian island of Macquarie is now the last Alphavirus discovered. The phylogenetic strains of Chikungunya can identify different clades for strains of East African, Western or Asian, and phylogenetic analysis is very close O'Nyong-Nyong (Powers and al. 2000), The sequencing of different isolates of the epidemic of 2005, helped to highlight some of them a mutation in the envelope glycoprotein more specifically in E1 (Schuffenecker et al. 2006). This mutation causes the substitution of an arginine at position 226 instead of valine (A226V), is a key element in determining the choice of a new vector for the transmission or Aedes albopictus (which transmits on the island of La meeting) with respect to the vector Aedes aegypti (Tsetsarkin et al. 2007). This mutation was later also found in India in 2007. (Arankalle et al. 2007; Kumar et al. 2008; Santhosh et al. 2008).The classic presentation often begins with sudden onset of high fever (40°C) for 3 / 10 days intermittent chills (Deller and al.1967). Fever is, in some cases, bi-phasic, that is to say, it decreases during a day or two before rising sharply. It is usually followed by erythema, pain or stiffness of muscle pain and muscle aches (Ozden et al. 2007) especially those involving pain in the extremities (wrists, ankles and knuckles) (Robinson 1955; Jadhav et al. 1965; Thiruvengadam et al. 1965). Also headache, rash maculopapular itchy sometimes. The rash affecting the chest and face hands and feet, children were seen eruptions like bullous skin accompanied by a detachment (Talarmin et al. 2007). The evolution of the disease regresses gradually. There is no antiviral therapy effective against CHIKV. Treatment is essentially symptomatic and consists of non-analgesic salicylates, paracetamol and anti-inflammatory drugs. This work consists of two parts: one part on the phylogenetic study of CHIKV and one part of the study of antiviral molecules. [...]


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