Induction d'une immunité cross-neutralisante contre les papillomavirus à haut risque

par Nicolas Combelas

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé, spécialité ICMV (Infectiologie cellulaire et moléculaire, vaccinologie)

Sous la direction de Antoine Touzé.

Soutenue le 18-10-2010

à Tours , dans le cadre de Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours) , en partenariat avec SST/U INSERM 618 - Protéases et Vectorisation Pulmonaires (équipe de recherche) .

Le président du jury était Philippe Roingeard.

Le jury était composé de Nathalie Jacobs, Pierre Coursaget.

Les rapporteurs étaient Christiane Mougin, Bernard Delmas.


  • Résumé

    Les papillomavirus à « haut risque » (HR) sont les agents étiologiques du cancer du col de l’utérus. Les vaccins prophylactiques actuels assurent une protection contre les lésions induites par les génotypes 16 et 18, responsables de 70% de ces cancers. Les lésions induites par les treize autres HPV HR responsables de 30% des cancers ne sont potentiellement pas prévenues par ces vaccins. Les objectifs de ma thèse ont été d’évaluer la capacité du vaccin quadrivalent anti-HPV et des vaccins de seconde génération à induire une immunité cross-neutralisante contre les HPV HR. Tout d’abord, la capacité du vaccin quadrivalent anti-HPV à induire des anticorps neutralisant les HPV 31 et 58 a été analysée. L’induction d’anticorps neutralisant les HPV 31 et 58 a été mise en évidence, 1 mois après la dernière injection, chez 33% et 24% des femmes vaccinées, respectivement. Les pseudovirions (PsV) de l'HPV 58 produits en système cellulaire et utilisés pour cette étude présentent une capacité de transduction des cellules COS-7 10 fois supérieure à celle des PsV 31 et représente un vecteur de choix pour des applications en immunisation génique. La deuxième partie de ma thèse s’est orientée sur le développement et l’analyse de la réponse immune induite par des vaccins de seconde génération basés sur la protéine L2. L’utilisation de la protéine L2, capable d’induire des anticorps cross-neutralisants, est un candidat de choix pour développer un vaccin protégeant contre l'ensemble des papillomavirus HR. Afin d’augmenter la réponse anti-L2, trois systèmes reposant sur l'interaction streptavidine/biotine ont été évalués pour exposer la protéine L2 à de multiples copies à la surface de VLP.Enfin, une stratégie reposant sur l’immunisation avec des PsV, composés des protéines L1 et L2 de l’HPV 58 contenant le gène de la protéine L2 de l’HPV 31, a également été évaluée. Les résultats obtenus indiquent que les PsV58-31L2 représentent la meilleur formulation de la protéine L2 et permet d’induire des anticorps neutralisants les HPV 16, 31,58 et surtout l'HPV 18, phylogénétiquement éloigné des valences vaccinales.

  • Titre traduit

    Induction of cross-neutralizing antibodies against humain high risk papillomaviruses


  • Résumé

    High risk human papillomaviruses (HR HPV) are the etiologic agents of cervical cancer. Current prophylactic HPV vaccines have been shown to protect against natural infection and against the development of high-grade lesions associated with HPV 16 and 18, both responsible of 70% of cervical cancer. However, these vaccines have not the potential to protect against all the thirteen other HR HPV. The aims of my PhD thesis were to evaluate the quadrivalent anti HPV vaccine and second generation vaccine capacity to induce cross-neutralizing antibodies against HR HPV. First, we have investigated the neutralizing antibodies against HPV 58 and HPV 31 after immunization in a population of 65 vaccinated HPV 31 and HPV 58 DNA-negative Colombian women. The results have shown that 33% and 24% of the immunized women exhibited cross neutralizing antibodies against HPV 31 and HPV 58 one month after vaccination, respectively. HPV 58 pseudovirions generated in a cellular system and used in this study exhibit a 10 fold higher capacity to transduce COS-7 cells than those of the HPV 31 PsV and thus represent an interesting candidate for DNA immunization application. The second and third parts of my work were to develop and analyze the immune response induced by second generation vaccine based on L2 protein. In fact, because L2 protein is able to induce cross-neutralizing antibodies, it represents a good alternative in order to develop broad-spectrum HPV vaccine. In order to enhance the anti-L2 immune response, three systems based on the streptavidin/biotin interaction have been evaluated in order to decorate HPV 16 VLPs with multiple L2 protein.Finally, we have produced HPV58 pseudovirions encoding the HPV31 L2 protein. Results obtained indicated that cross-neutralizing antibodies against HPV 16, 31, 58 and a more distant type HPV 18 are only obtained after immunization with pseudovirions encoding the L2 protein.


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