Génétique et génomique des récepteurs de faible affinité pour le IgG - Implications pour le développement et l'analyse de la variabilité des effets des anticorps thérapeutiques

par Julien Lejeune

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Hervé Watier.

Soutenue le 09-06-2010

à Tours , dans le cadre de Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours) , en partenariat avec SST/08/A/UMR CNRS 6239 - Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (équipe de recherche) .

Le président du jury était Gilles Thibault.

Le jury était composé de Christian Andres, Pierre Bruhns.

Les rapporteurs étaient Jean Luc Teillaud, Franck Broly.


  • Résumé

    Les récepteurs Fc jouent un rôle important en permettant aux cellules de l’immunité d’interagir avec lesanticorps, notamment thérapeutiques. Dans cette thèse, nous montrons que des mécanismes de recombinaisonhomologue, de knock-in par insertion rétrovirale et de duplication segmentale ont permis l’acquisition chez lesPrimates (FCGR2A) puis chez les Hominidés (FCGR2C et FCGR3B) de gènes codant des récepteurs Fc ayantde nouvelles propriétés, tout en rendant instable ce cluster (variation de nombre de copies), et très complexeson analyse chez l’Homme. Grâce à une approche originale de pyroséquencage, nous sommes parvenus àétudier simultanément le polymorphisme allélique ORF/STOP du FCGR2C, ainsi que son nombre de copies.Nous avons ainsi révélé de nouveaux déséquilibres de liaison, s’ajoutant au déséquilibre FCGR3A-FCGR2Adont nous avons montré l’importance d’une prise en compte adaptée dans les études d’association avec laréponse aux anticorps thérapeutiques. Ces résultats devraient contribuer à améliorer le développement préclinique(pertinence des modèles animaux) et clinique (variabilité des effets) des anticorps thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Genetic and genomic of low affinity receptors for IgG - Implications for developement and variability effect of therapeutic antibodies


  • Résumé

    Fc receptors play an important allowing connexion between immune cells and antibody notably therapeutic. Inthis thesis, we have shown that homologous recombination events, knock-in by retroviral insertion andsegmental duplication led to the acquisition in primates (FCGR2A) then in Hominids (FCGR2C and FCGR3B)of genes coding for Fc receptors with new properties, led to genomic instability of the cluster (copy numbervariation) and to complex analysis in human. Through a original pyrosequencing approach, we have studiedsimultaneously ORF/STOP polymorphism and copy number variation of FCGR2C. We have also revealed newlinkage disequilibrium, additionnaly to FCGR3A-FCGR2A disequilibrium which we have shown theimportance of a suitable methdology in association studies with responses to therapeutic antibodies. Theseresults contribute to improve pre-clinical (of animal models) and clinical (variability effects) development oftherapeutic antibodies.


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