Semicarbazide-sensitive amine oxidase substrates in obesity and diabetes

par Zsuzsa Iffiú-Soltész

Thèse de doctorat en Pharmacologie expérimentale

Sous la direction de Christian Carpéné et de Eva Szöko.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Le rôle des substrats de l'amine oxydase sensible au semicarbazide dans l'obésité et le diabète


  • Résumé

    L'obésité et le diabète sont de sérieux problèmes de santé dans les pays développés. Le développement de médicaments qui pourraient normaliser un métabolisme glucidique alteré est donc une grande nécessité actuelle. L'amine oxydase sensible au semicarbazide (SSAO) semble être une cible d’intérêt pour améliorer l’homéostasie glucidique. Cette enzyme oxyde les amines primaires. Elle est fortement exprimée dans le tissu adipeux blanc (WAT) et dans les vaisseaux. Sa forme circulante est un facteur indépendant des complications cardiovasculaires du diabète et de l'obésité. Cependant, l'administration des substrats exogènes de la SSAO réduit l'hyperglycémie des animaux diabétiques. Il a été montré que le peroxyde d'hydrogène formé pendant l'oxidation des amines par la SSAO tissulaire est responsable d'un tel effet. Pourtant, cette espèce reactive de l'oxygène, à forte dose, peut aussi contribuer aux complications de l'obesité et du diabète. Nous avons étudié l'influence des substrats de la SSAO sur certains paramètres de l'obésité et du diabète. Nous avons d'abord examiné l'influence de la masse du tissu adipeux blanc sur sa richesse en SSAO en la faisant varier expérimentalement (obésité et jeûne). Nous avons ensuite analysé les actions insulinomimétiques de la benzylamine (BzA), un substrat exogène de la SSAO, in vitro et in vivo. De plus, nous avons étudié l’effet de traitements à long terme par la BzA sur la tolérance au glucose et les éventuelles complications vasculaires. Enfin, nous avons testé des molécules nouvelles, substrats potentiels de la SSAO sur des adipocytes humains. L'activité de la SSAO augmente dans le WAT sous-cutané de souris obèses. L'injection de BzA améliore l'homéostasie glucidique des animaux diabétiques de type 1 et 2. L'injection chronique de BzA améliore la function endothéliale de rats diabétiques si elle est effectuée simultanément avec du vanadate. L'administration chronique de BzA par voie orale améliore aussi la tolérance au glucose dans trois modèles de souris résistantes à l'insuline dans des conditions où nous n’avons pas observé d'effets délétères du peroxyde d'hydrogène. De plus, la concentration des nitrites augmente dans l'aorte, indiquant qu'une meilleure biodisponibilité du NO a accompagné la réduction du glucose plasmatique. Ces résultats obtenus sur des rongeurs obèses et diabétiques ont confirmé l'action bénéfique de la BzA sur le métabolisme glucidique. En utilisant un système de criblage basé sur l'utilisation d'adipocytes humains, nous avons caractérisé quelques molécules plus efficaces que la BzA pour mimer les effets de l'insuline. L'ensemble de ce travail nous encourage à considérer les substrats de la SSAO comme de possibles médicaments antidiabétiques.


  • Résumé

    Obesity and diabetes are serious public health problems in developed countries and considerable efforts are put in the development of drugs improving impaired carbohydrate metabolism. Semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) may be a possible target. The enzyme catalyzes the oxidation of primary amines. SSAO is highly expressed in white adipose tissue (WAT) and in the vasculature. It has been found that its soluble form in plasma is an independent cardiovascular risk factor in diabetes. However, the administration of exogenous SSAO substrates has been shown to reduce hyperglycemia in diabetic animals. Hydrogen peroxide formed during the enzyme reaction has been proven responsible for such effect. However, this reactive oxygen species may contribute to vascular complications of obesity and diabetes, as well. Our aim was to explore the implication of SSAO substrates on certain parameters of diabetes and obesity. We investigated the influence of WAT extension (in obesity and fasting) on its SSAO content. We have analysed the insulin-like actions of benzylamine (BzA), an exogenous substrate of SSAO, in vitro and in vivo. Furthermore, being aware of the dual action of SSAO in diabetes, we also studied the effect of long-term BzA treatment on glucose handling and on putative vascular complications. Then, we tested SSAO substrate candidates in human adipocytes. SSAO activity was higher in subcutaneous WAT of obese than lean mice. BzA injection was effective alone to improve glucose homeostasis in type 1 and type 2 diabetic animals. Chronic BzA injections also improved endothelial function of diabetic rats when vanadate was simultaneously administered. Chronic oral administration of BzA improved glucose homeostasis in three mouse models of insulin-resistance. In such conditions, we did not observe any adverse effect of hydrogen peroxide. Moreover, increased aorta nitrite concentration, indicative of NO production, accompanied the reduction of fasting plasma glucose levels. In keeping with this, we have set up a pharmacological screening, based on human adipocytes, which allowed the detection of better SSAO substrates than BzA. The results obtained in obese and diabetic models thus confirmed the beneficial metabolic action of BzA and encouraged us to propose SSAO substrates as possible anti-hyperglycemic drug candidates.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (128 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 109-126

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010 TOU3 0283
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