Antiplasmodial compounds from marine sponges of the Solomon Islands

par Luke Mani

Thèse de doctorat en Chimie. Biologie. Santé

Sous la direction de Cécile Debitus et de William Aalbersberg.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Substances antipaludiques d'éponges des îles Salomon


  • Résumé

    Dans le cadre de la recherche de nouvelles molécules antipaludiques, une espèce d'Haliclona et quatre lots de l'éponge Aplysina ianthelliformis ont été étudiées pour fournir 22 composés, dont sept sont nouveaux 141-147. Un produit connu, l'haliclonacyclamine A 129, qui a montré ici une activité in vitro sur des souches de Plasmodium falciparum FCB1 résistantes à la chloroquine avec une CI50 de 98nM et un index de sélectivité (activité Antipalsmodiale/cytotoxicité) de 57 et 67 déterminé respectivement sur cellules MVF7 et Véro. Testée in vivo sur le modèle souris, l'haliclonacyclamine A 129 a montré 48% d'inhibition de la parasitémie le 4ème jour après 3 jours de traitement à 10mg/Kg/jour administré par voie intra-péritonéale à des souris Swiss femelles infectées par P. Vinckei petteri. Les échantillons d'A. Ianthelliformis ont fourni 21 produits, tous sauf deux (aureol 137 et aplysterol 138) appartenant à la série des bromotyrosines. Ces composés 35a, 36, 130-147 montrent une faible activité in vitro sur les souches résistantes ou sensibles à la chloroquine, P. Falciparum FCB1 et 3D7 respectivement, avec des CI50 allant de 0. 9 à 44µM. Tous les composés dérivés de la bromotyrosine manquent de sélectivité, sauf l'araplysillin I 139 qui présente un faible index de sélectivité de 5,5 et 6,5 respectivement sur cellules MCF7 et Vero, et une CI50 = 4,5µM sur P. Falciparum FCB1. Tous ces produits présentent une faible activité sur la Protéinefarnésyletransférase (PFTase) ; le composé le plus actif, l'aerophobin II 135, a une CI50 = 4. 9µM. L'inactivité de la molécule 144 suggère l'importance du motif isoxazolinique dans l’activité sur PFTase.


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    In a search for new antiplasmodial compounds, one Haliclona and four Aplysina ianthelliformis sponges were chemically investigated to furnish 21 compounds, seven of which are novel ones 141-147. The Haliclona sponge gave the known product, haliclonacylamine A 129 which exhibits potent in vitro activity against the chloroquine-resistant strain, Plasmodium falciparum FCB-1 with an IC50 of 98 nM and a strong selectivity index of 57 and 67 (determined as antiplasmodial activity/ cytotoxicity). In the in vivo mice model, haliclonacyclamine A 129 gave 45% parasitaemia inhibition on the fourth day following three days of treatment at 10 mg/Kg/day administered intra-peritoneally to Swiss female mice infected with P. Vinckei petteri. The A. Ianthelliformis sponges furnished 20 compounds, all but two (aureol 137 and aplysterol 138) of which are bromotyrosine derivatives. All bromotyrosine-derived compounds; 35a, 36, 130-147 exhibit mild in vitro activities against the chloroquine-resistant and sensitive strains, P. Falciparum FCB-1 and 3D7 respectively, with IC50s ranging between 0. 9 – 50. 5 µM. All bromotyrosine compounds lack selectivity except for araplysillin I 139 which has a weak selectivity index of 5. 5 and 6. 5 (measured for MCF-7 and Vero cells respectively) and an IC50 value of 4. 5 µM against P. Falciparum, FCB-1. All bromotyrosine derivatives, except for the novel compound 144, also exhibit weak Protein farnesyltransferase (PFTase) inhibitory activity; the most active, aerophobin II 135, has an IC50 of 8. 0 µM. The inactivity of compound 144 suggests the importance of the isoxazoline motif in conferring PFTase activity in bromotyrosine compounds.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (191 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 187-189

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010 TOU3 0280
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