Régulation et implication physiologique de la voie ecto-F1-ATPase/P2Y13 dans le transport retour du cholestérol

par Aurélie Fabre

Thèse de doctorat en Physiopathologie cellulaire, moléculaire, et intégrée

Sous la direction de Laurent Martinez et de Xavier Collet.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Le rôle athéroprotecteur des lipoprotéines de haute densité (HDL) est principalement attribué à leur participation essentielle à la voie de transport retour du cholestérol (RCT) dans laquelle les HDL transportent le cholestérol des tissus périphériques au foie, où il sera éliminé via les voies biliaires. Notre équipe a décrit à la surface d'hépatocytes humains une nouvelle voie de captation des holoparticules HDL (protéines + lipides) stimulée par l'activation du récepteur P2Y13 par l'ADP produit suite à la liaison de l'apoA-1 (protéine majoritaire des HDL) sur une ecto-F1-ATPase de surface. Ces travaux mettent en évidence à la surface des hépatocytes humains une activité adénylate kinase qi régule cette voie d'endocytose des HDL. De plus, ces travaux démontrent l'implication physiologique de cette voie ecto-F1-ATPase/P2Y13 dans le RCT in vivo chez la souris. La voie ecto-F1-ATPase/P2Y13 pourrait donc constituer une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de l'athérosclérose.

  • Titre traduit

    Regulation and physiological implication of ecto-F1-ATPase/P2Y13 pathway in reverse cholesterol transport


  • Résumé

    The protective effect of HDL (High Density Lipoprotein) against atherosclerosis is mainly attributed to its role in Reverse Cholesterol Transport (RCT) by removing cholesterol from peripheral tissues and by delivering cholesterol to the liver for metabolism and bile excretion. In our research team, a new pathway for holo-HDL particle uptake (protein + lipid) has been recently identified in human hepatocytes. This pathway strictly depends on extracellular ADP level and involves different cell surface partners: ADP generated by the cell surface ecto-F1-ATPase (which activity is stimulated by apoA-I, the main HDL apolipoprotein) activates the P2Y13 ADP-receptor and subsequent holo-HDL endocytosis. In this work, we have shown the presence of an adenylate kinase activity (AK : 2ADP-->ATP+AMP) at the cell surface of human hepatocytes that appeared to naturally downregulate the ecto-F1-ATPase/P2Y13 mediated HDL endocytosis pathway by consuming the ADP generated by the ecto-F1-ATPase. Furthermore, we have demonstrated the physiological implication of P2Y13 in reverse cholesterol transport in vivo. Preliminaries results suggest a protective role of P2Y13 in atherosclerosis development. Thus, ecto-F1-ATPase/P2Y13 pathway could be an attractive therapeutic target to fight against the development of atherosclerosis.

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  • Détails : 1 vol. (225 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 173-210

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  • Cote : 2010 TOU3 0228
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