Rôle de la GTPase RhoB dans l'oncogenèse pulmonaire

Role of the small GTPase RhoB in pulmonary oncogenesis

• Auteur / Autrice : Emilie Bousquet
• Direction : Anne Pradines, Julien Mazières
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régulation cellulaire

Cancérogenèse

GTPases Rho

Métastases

Poumon -- Cancer

Mots clés libres

RhoB

Cancer du poumon

Métastases

Akt1

Rac1

Mésenchymal

Résumé

Le cancer bronchique est la première cause de mortalité par cancer dans le monde et ceci est largement dû à des diagnostics tardifs et à un fort pouvoir métastatique. L'amélioration de la prise en charge de ce type de cancer implique donc une meilleure connaissance des processus d'oncogenèse et d'invasion tumorale. Il a été préalablement montré au laboratoire que la surexpression de la GTPase RhoB inhibe la transformation cellulaire dans des cellules exprimant Ras et une correlation inverse entre l'expression de RhoB et la progression du cancer bronchique, cette perte d'expression se produisant entre les stades de carcinomes in situ et de carcinomes invasifs. Afin de définir plus précisément le rôle de RhoB dans les différentes phases de l'oncogénèse bronchique, l'objectif de mes travaux de thèse a été d'analyser l'effet de son inhibition sur le phénotype de cellules pulmonaires permettant ainsi de mimer la perte d'expression de la protéine. Ces travaux ont permis de montrer que l'inhibition de RhoB n'induit pas la transformation des cellules bronchiques mais stimule le potentiel migratoire et invasif des cellules bronchiques ainsi que le mode de migration. Par ailleurs, ces travaux ont permis de mettre en évidence que RhoB module le phenotype migratoire et invasif via la régulation en cascade de la kinase Akt1 et de la GTPase Rac1. L'ensemble de ces travaux suggèrent que RhoB est impliquée dans la progression tumorale, notamment sur l'acquisition des propriétés migratoires et invasives, plutôt que dans l'initiation de l'oncogenèse pulmonaire et que RhoB a un rôle critique dans la dissémination métastatique du cancer bronchique.

Lung cancer is the leading cause of cancer-related death worldwide and this is largely due to late diagnosis and a high metastatic potential. This highlights the need for a better understanding of the molecular mechanisms involved in lung cancer initiation and progression. It has previously been shown in the laboratory that overexpression of RhoB GTPase inhibits cell transformation in cells expressing Ras and an inverse correlation between RhoB expression and lung cancer progression, this loss of expression occurs between carcinoma in situ and invasive carcinoma. To define more precisely the role of RhoB in different stages of lung oncogenesis, we have analysed the effect of its inhibition on the phenotype of lung cells to mimic the loss of RhoB. This work showed that inhibition of RhoB does not induce transformation of bronchial cells but increases migratory and invasive capabilities of bronchial cells and the migratory phenotype. Moreover, this work has helped to show that RhoB regulates the migratory and invasive phenotype via the regulation of Akt1 and Rac1 GTPase. The RhoB inhibition in bronchial cells, induced by the Ras oncogene, frequently mutated in Iung cancer, critical for stimulation of their migratory and invasive properties through the regulation of the kinase Akt1. All these data suggest that RhoB is involved in tumor progression, notably the acquisition of migratory and invasive properties, rather than in the initiation of pulmonary carcinogenesis and that RhoB has a critical role in the metastasis of lung cancer.