Impact des composantes cellulaires de la leucémie lymphoïde chronique de type B dans les rechutes post-thérapeutiques : de la Side population leucémique aux cellules immunitaires

par Emilie Gross

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Anne Quillet-Mary.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Impact of B-cell chronic lymphocytic leukemia cell components in post-therapeutic relapses : from leukemic chemoresistant side population to immune cells


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    La Leucémie Lymphoïde Chronique de type B (LLC-B) est définie par l'expansion clonale de lymphocytes B malins de phénotype mature au niveau des compartiments sanguin, médullaire et ganglionnaire. Ce cancer atypique, caractérisé par l'accumulation sanguine de lymphocytes quiescents, présente un potentiel prolifératif concentré au niveau des ganglions dans la fraction leucémique des centres prolifératifs. Ces particularités uniques de la LLC-B rendent énigmatique son processus de leucémogenèse et justifient l'absence de preuves expérimentales concernant la hiérarchisation du clone LLC-B. Au niveau clinique, la résurgence constante et invariable du clone leucémique post-thérapie fait de la LLC-B une maladie incurable. La compréhension de l'hétérogénéité cellulaire à la base de la chimiorésistance et l'élaboration d'options thérapeutiques alternatives sont essentielles pour éradiquer durablement le clone leucémique. Devant l'inhérente inefficacité des protocoles thérapeutiques actuels, l'immunothérapie constitue une approche alternative et prometteuse. Cependant, l'efficience des stratégies d'immunothérapie est dépendante de la rupture préalable des dialogues immunosubversifs qui existent entre cellules leucémiques et acteurs de la surveillance anti-tumorale. Dans ce contexte, la chimiothérapie a le potentiel de reverser les phénomènes d'immunosélection mis en place par les cellules tumorales. Dans la LLC-B, nous montrons qu'en plus d'une survie privilégiée des populations NK, le protocole FCR (Fludarabine Cyclophosphamide Rituximab) restaure les capacités cytotoxiques naturelles des lymphocytes du sang périphérique (PBL), qui se retrouvent amplifiées par la présence de Rituximab. Néanmoins, en présence d'une maladie résiduelle évolutive caractérisée par un taux élevé de cellules CD4+, la fonction des cellules NK apparaît inhibée, laissant présager l'occurrence d'évènements immunosélectifs précoces post-thérapie. Bien que le contrôle immunologique des cellules en rechute constitue un paramètre important, l'élucidation de l'hétérogénéité cellulaire, qui permet à une population leucémique d'échapper à l'effet cytotoxique des thérapies, reste fondamentale. Afin d'étudier cette base cellulaire de la chimiorésistance, nous avons utilisé le phénotype Side Population (SP) pour définir une nouvelle hétérogénéité intra-clonale des cellules de LLC-B du sang périphérique. Présent avant thérapie et amplifié dans des échantillons post-thérapeutiques, le compartiment mineur SP récapitule les caractéristiques phénotypiques et cytogénétiques du clone leucémique. De plus, les traitements Fludarabine et Bendamustine in vitro permettent de sélectionner exclusivement les cellules pourvues d'un phénotype SP ABCG2+BMI-1+. Incidemment, cet enrichissement implique en partie l'acquisition du phénotype SP par une proportion mineure de cellules non-SP sous pression chimiothérapeutique. La prolifération du compartiment SP trié ou obtenu par sélection chimiothérapeutique permet la reconstitution partielle du compartiment majoritaire non-SP. Ces données suggèrent, à l'aide de conditions prolifératives non physiologiques, le potentiel des cellules SP à participer à l'expansion du clone leucémique post-thérapie. En perspective, le ratio effecteurs/cibles favorable post-thérapie ainsi que la restauration des fonctions cytotoxiques PBL combinés à la chimiorésistance de la fraction SP, suggèrent fortement le potentiel thérapeutique de l'immunomodulation NK.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (146 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 121-134

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010 TOU3 0127
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8106
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