Développement et mécanismes suppresseurs des lymphocytes T régulateurs CD8+CD28low chez la souris

par Céline Pomié

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Joost Van Meerwijk.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    Un des mécanismes qui contribuent à maintenir une tolérance vis-à-vis de ses propres constituants est l'immunosuppression active exercée par des sous-populations lymphocytaires immunorégulatrices. Parmi celles-ci, une population de lymphocytes T (LT) CD8+ régulatrice est caractérisée par un niveau très faible d'expression de la molécule de co-stimulation CD28. Les lymphocytes T régulateurs CD8+CD28low (Treg) fraîchement isolés préviennent le développement d'une maladie inflammatoire intestinale induite par le transfert de cellules T naïves CD4+CD45RBhigh chez la Souris immunodéficiente. L'IL-10 et le TGF-ß sont deux cytokines immunosuppressives indispensables à cette protection. De façon intéressante, un défaut de l'activité suppressive des LT CD8+ (mais pas CD4+) isolés à partir du côlon de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques intestinales a été décrit. L'ensemble de ces données suggère un rôle important des Treg CD8+ dans le maintien de l'homéostasie immunologique de l'intestin. La sélection du répertoire des Treg capables d'inhiber l'inflammation intestinale reste inconnue. Nous avons testé la capacité des Treg CD8+CD28low isolés à partir de souris déficientes pour AIRE à prévenir le développement d'une colite expérimentale. Ce facteur de transcription permet l'expression d'antigènes des tissus périphériques dans les cellules épithéliales de la medulla du thymus ainsi que dans les cellules stromales des nœuds lymphatiques et participe ainsi à l'induction d'une tolérance envers les antigènes du soi. Alors que les lymphocytes T CD8+CD28low AIRE-/- sont fonctionnels in vitro, ces cellules sont incapables de prévenir une colite expérimentale. Cette observation suggère fortement qu'AIRE est impliqué dans la sélection des Treg CD8+CD28low et pourrait moduler le TCR-répertoire de cette population. Nous nous sommes également intéressés à l'identification des cibles de l'IL10 ainsi qu'au rôle de l'enzyme IDO (indoléamine 2,3-dioxygénase) dans la protection de la colite expérimentale par les LTreg CD8+CD28low. Une meilleure compréhension des mécanismes d'action et du développement des Treg CD8+CD28low capables de contrôler l'inflammation intestinale devrait ouvrir la voie au ciblage de cette population à des fins thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Development and suppressor mechanisms of CD8+CD28low regulatory T lymphocytes in mice


  • Résumé

    Immunological unresponsiveness to self and innocuous non-self antigens is in large part assured by regulatory T lymphocytes. While CD4+ T lymphocytes have recently attracted most attention, several CD8+ regulatory T cell populations are also thought to play an important role in immunoregulation. One of these CD8+ populations is characterized by low-level expression of the co-stimulatory molecule CD28. CD8+CD28low regulatory T cells (Treg), freshly isolated from unmanipulated wildtype mice, prevent inflammatory bowel disease (IBD) induced by transfer of CD4+CD45RBhigh T-cells into immunodeficient mice. IL-10 and TGF-ß play a crucial and non-redundant role in prevention of experimentally induced colitis. Importantly, defects in the immunosuppressive activity of CD8+ (but not CD4) cells from colonic biopsies of patients affected by inflammatory bowel disease have been described, suggesting a critical role of CD8+ Treg in the prevention of this pathology. The selection of the Treg TCR-repertoire inhibiting intestinal inflammation remains a largely unexplored issue. We have assessed the capacity of CD8+CD28low Treg isolated from AIRE-deficient mice to prevent experimental colitis. This transcription factor allows for expression of tissue-antigens in thymic medullary epithelial as well as lymph node stromal cells and thereby induces tolerance to self-antigens. Whereas they were fully functional in in vitro suppression assays, AIRE-deficient CD8+CD28low failed to prevent experimental colitis. This observation strongly suggests that AIRE shapes the TCR-repertoire CD8+CD28low Treg. We also searched for the cellular target of Treg-derived IL-10 and assessed the potential role of IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) in the prevention of colitis by CD8+CD28low Treg. A better comprehension of the molecular suppressor mechanisms and of the development of CD8+CD28low Treg involved in control of intestinal inflammation should ultimately lead to development of novel and genuinly curative therapies for the treatment of IBD.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (178 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 149-178

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010 TOU3 0118
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