Study of T cell pathogenicity in central nervous system autoimmunity

par Amit Saxena

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Roland Liblau.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .


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  • Résumé

    La sclérose en plaque est une maladie démyélinisante complexe du système nerveux central (SNC) associant inflammation chronique, perte axonale et atrophie cérébrale. Les lymphocytes T CD4+ et CD8+, présents au sein des lésions démyélinisantes, participent à la démyélinisation et aux lésions axonales. J'ai développé un modèle murin transgénique original dans lequel : i) l'hémagglutinine (HA) du virus Influenza est sélectivement exprimée par les oligodendrocytes en tant qu'antigène du non-soi et ii) les lymphocytes T CD8+ expriment un TCR spécifique d'HA. J'ai directement démontré la capacité in vivo de ces lymphocytes T CD8+ à induire la mort des oligodendrocytes après une reconnaissance directe de l'antigène. J'ai analysé les caractères pathogéniques de la réponse T CD4+ ciblant l'épitope immunodominant de la Myelin Oligodendrocyte Protein (MOG35-55). Dans ce but nous avons utilisé des souris transgéniques C57BL/6 2D2 dont une large proportion des lymphocytes T CD4+ exprime un TCR spécifique de MOG35-55. De manière surprenante, nous avons découvert que les souris issues d'un croisement entre ces souris 2D2 et des souris n'exprimant pas MOG (MOG-/-) développaient une encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) spontanée, alors même que l'antigène cible MOG était absent. Nous avons donc émis l'hypothèse que les lymphocytes T CD4+ des souris 2D2 spécifiques pour l'antigène MOG35-55 reconnaissaient un second antigène du SNC. Nous avons pu mettre en évidence que le peptide MOG35-55 partageait une homologie de séquence avec un segment d'une protéine du cytosquelette exprimée dans les neurones et les axones, Neurofilament-medium (NF-M). Présentés par les molécules du CMH I-Ab, les épitopes issus de NF-M partagent notamment avec MOG35-55 des résidus de contact avec le TCR des lymphocytes T CD4+ 2D2. Etonnamment, le peptide NF-M15-35 induit une réponse hétérogène lorsqu'il est présenté aux lymphocytes des souris 2D2. Enfin, la reconnaissance de MOG et de NF-M par les lymphocytes T CD4+ des souris 2D2 contribue différemment au phénotype et à la sévérité de la maladie. Notre travail suggère qu'une réponse immunitaire clonale ciblant deux auto-antigènes présents dans le même tissu induit une majoration des lésions du SNC. Nous avons nommé cette observation de mimétisme entre deux peptides du soi " auto-immunité cumulative ".

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Informations

  • Détails : 1 vol. (214 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 150-204

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010TOU30106
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7806
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