Caractérisation enzymatique de la protéine FadD32 de M. Tuberculosis, impliquée dans la biosynthèse des acides mycoliques et cible potentielle d'antituberculeux, ainsi que d'autres enzymes paralogues

par Mathieu Léger

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Mamadou Madani Daffe et de Hedia Marrakchi.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Enzymatic characterization of FadD32 from M. Tuberculosis, a protein involved in the mycolic acids biosynthesis and a potential target for TB drug development, and other enzymes paralogs


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  • Résumé

    La recrudescence de la tuberculose, favorisée par l'épidémie de VIH et associée à l'apparition de souches résistantes aux antibiotiques, souligne la nécessité de déterminer les mécanismes moléculaires de sa pathogénicité et de développer de nouveaux antibiotiques. Le génome de Mycobacterium tuberculosis, l'agent étiologique de la tuberculose recèle un grand nombre de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique, dont les gènes fadD qui codent pour des acyl-CoA synthétase putatives. Nous avons réalisé la caractérisation enzymatique de protéines FadD impliquées dans la biosynthèse des constituants de l'enveloppe du bacille tuberculeux, et plus particulièrement dans celle des acides mycoliques. Ces acides gras à longues chaînes, alpha-ramifiés et beta-hydroxylés sont des composés majeurs et spécifiques de l'enveloppe des Corynebacterinae. Ils sont essentiels à la survie des mycobactéries. Ainsi, les enzymes intervenant dans la voie de biosynthèse des acides représentent des cibles potentielles d'antituberculeux. Parmi ces protéines, l'enzyme FadD32, impliquée dans l'étape clé de condensation "mycolique" entre deux acides gras, est essentielle à la croissance des mycobactéries. La caractérisation enzymatique de FadD32 a permis de mettre en évidence son activité acyl-ACP Ligase et le mécanisme réactionnel particulier de l'étape de condensation avec sa protéine partenaire la condensase Pks13. Un inhibiteur, analogue de substrat, de FadD32 a été testé avec succès sur l'enzyme, mais également sur la biosynthèse mycolique et la croissance bactérienne. Nous avons développé un essai enzymatique de FadD32 adaptable au criblage à haut débit. Cet essai servira in fine, à tester la chimiothèque d'inhibiteurs d'un partenaire industriel.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (136 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 111-136

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010TOU30081
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