Etude du point de contrôle des dommages à l'ADN

par Cindy Cavelier

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Bernard Ducommun et de Cécile Demur.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Study of the cell cycle DNA damage checkpoint in Acute myeloid leukemia and pharmacological targeting


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les Leucémies Aiguës Myéloïdes (LAM) représentent un groupe hétérogène de pathologies développées aux dépend des progéniteurs myéloïdes immatures normaux, caractérisées sur le plan moléculaire par des modifications de l'expression de facteurs transcriptionnels aboutissant à un blocage de la maturation, et par une activation aberrante de molécules de la transduction du signal conférant aux cellules leucémiques des avantages prolifératifs et de survie. Dans ce travail, nous avons montré que la protéine kinase CHK1, impliquée dans le maintien de l'intégrité du génome en contrôlant l'arrêt du cycle cellulaire à la transition G1/S et G2/M après dommages constitutifs à l'ADN, prolonge son activation après dommages dans les cellules de LAM immatures permettant ainsi leur maintien en phase G2. Cette meilleure efficacité du point de contrôle G2/M des cellules immatures contribue très probablement à la chimiorésistance naturelle observée et largement documentée des cellules leucémiques immatures. De plus, nous montrons que la kinase CHK1 est anormalement activée dans les échantillons de LAM en raison de la présence de dommages à l'ADN constitutifs dans ces cellules. L'étude des caractéristiques cytogénétiques des patients nous a permis de mettre en évidence un haut niveau de dommages dans les LAM de haut risque cytogénétique, en particulier celles avec des cellules à caryotype complexe. L'inactivation de CHK1 par l'inhibiteur UCN-01 et par interférence à l'ARN aboutit à une inhibition des capacités clonogènes des progéniteurs leucémiques et à une chimiosensibilisation vis-à-vis de l'agent chimiothérapeutique ara-C. En revanche, les cellules hématopoïétiques normales CD34+, qui ne présentent pas de dommages constitutifs, sont beaucoup moins sensibles à l'UCN-01. Cet agent n'affecte pas non plus les capacités clonogènes des progéniteurs granulo-monocytaires normaux aux doses utilisées sur les cellules de LAM. Ces résultats nous ont permis de montrer que la kinase CHK1 joue un rôle important à la fois dans la chimiorésistance des cellules leucémiques immatures et dans l'établissement de l'instabilité génétique observée dans les LAM à caryotype complexe. Enfin, ces travaux ouvrent des perspectives intéressantes sur l'utilisation de composés inhibiteurs des kinases du point de contrôle du cycle cellulaire dans les LAM et en particulier celles présentant le plus mauvais pronostic, les LAM à caryotype complexe.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (147 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 120-142

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010TOU30076
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7851
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