Régulation de la signalisation calcique dans l'apoptose induite par les lipoprotéines oxydées : implication dans l'athérosclérose

par Cécile Ingueneau

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Robert Salvayre et de Cécile Vindis.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'athérosclérose et ses complications cardiovasculaires représentent une des principales causes de morbi-mortalité dans les pays développés. Les effets proapoptotiques des LDL oxydées sur les cellules vasculaires participent à la formation du centre nécrotique, et pourraient contribuer à l'érosion et à l'instabilité des plaques d'athérosclérose. L'objectif de ce travail a été d'étudier les mécanismes moléculaires à l'origine d'un influx calcique impliqué dans l'activation des voies de signalisation apoptotique induites par les LDL oxydées dans les cellules vasculaires. Nous avons montré que la cavéoline-1, protéine structurante des cavéoles, sensibilise les cellules musculaires lisses à l'apoptose induite par les LDL oxydées, en potentialisant l'activation des voies de signalisation apoptotique dépendantes du calcium. Nous avons également montré que l'influx calcique à l'origine de l'apoptose des cellules musculaires lisses induite par les LDL oxydées nécessite la translocation du canal calcique TRPC1 d'un compartiment intracellulaire vers les cavéoles. Enfin, nous avons montré que la protéine chaperonne du réticulum endoplasmique ORP150 protége les cellules endothéliales de l'apoptose induite par les LDL oxydées en bloquant la signalisation calcique. Les résultats de ce travail mettent en évidence l'importance des structures cavéoles/cavéoline-1 dans la régulation d'une signalisation apoptotique dépendante du calcium et impliquant TRPC1. La compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à l'apotose des cellules vasculaires représente un enjeu majeur pour prévenir les phénomènes de rupture de plaque à l'origine des complications athérothrombogènes de la maladie.

  • Titre traduit

    Regulation of the calcium signalisation oxidized lipoproteins-induced apoptosis : involvement in atherosclerosis


  • Résumé

    Atherosclerosis and its cardiovascular complications represent a main cause of human morbidity and mortality in the developed countries. The pro-apoptotic effects of oxidized LDL are thought to be involved in necrotic core formation and in plaque rupture or erosion, that may lead finally to athero-thrombotic events. The aim of this work was to study the molecular mechanisms leading to a calcium entry, upstream from the oxidized LDL-induced apoptotic signalling pathways in vascular cells. In the first part of our works, we reported that caveolin-1, a structural protein of caveolae, increases the sensitivity of the vascular smooth muscle cells to oxidized LDL-induced apoptosis by potentiating the calcium-dependent mitochondrial apoptotic pathway. In the second part, we showed that the calcium entry that triggers oxidized LDL-induced apoptosis, requires the translocation of TRPC1 channel from internal compartment to caveolae. Finally, we showed that a chaperon protein located in the reticulum endoplasmic, ORP150, protected vascular endothelial cells against the oxidized LDL-induced apoptosis by blocking the calcium signalling pathway. The results of this work point out the importance of caveolae and caveolin-1 in the regulation of calcium-dependent apoptosis and the critical role of TRPC1. The understanding of the molecular mechanisms leading to the vascular cells apoptosis is of importance to prevent the plaque rupture and erosion which are involved in the trigger of atherothrombotic events.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (135 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 111-134

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