Sphingolipides et mélanomes : développement de nouvelles approches thérapeutiques

Sphingolipids and melanoma : development of new therapeutic approaches

• Auteur / Autrice : Arnaud Rives
• Direction : Yves Génisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Biologie. Santé
• Date : Soutenance en 2010
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse asymétrique

Céramides

Sphingolipides

Mots clés libres

Sphingolipide

Céramide

Glucosylcéramide synthase

Synthèse asymétrique

Réaction de Staudinger

Iminosucre

Résumé

Dans le cadre de recherches sur l'implication des sphingolipides dans le cancer, notre équipe s'intéresse à la conception de nouvelles molécules interagissant avec le métabolisme des sphingolipides. L'objectif général de cette thèse était la conception, la préparation et l'optimisation d'analogues de sphingolipides interagissant avec ce métabolisme. Mon travail s'est concentré sur plusieurs axes : la conception d'inhibiteurs de la glucosylcéramide synthase (GCS), la synthèse d'analogues du produit naturel marin jaspine B, un puissant cytotoxique, et la synthèse d'analogues acycliques de sphingolipides. La GCS est aujourd'hui reconnue comme cible potentielle pour le développement de thérapies anticancéreuses. Nous avons développé et étendu la méthodologie de synthèse de C-alkylpyrrolidines, connue au laboratoire, à plusieurs analogues de notre composé de référence. L'évaluation biologique de certains de ces composés a montré que les C-alkyliminosucres sont de puissants inhibiteurs de GCS, exerçant également un effet cytotoxique sur des cellules de mélanome murin. La seconde partie du travail a porté sur la synthèse d'analogues azotés de la jaspine B pharmacologiquement actifs. Des tests biologiques préliminaires de ces molécules montrent une activité cytotoxique prometteuse sur le mélanome. La troisième partie a été la synthèse de dérivés originaux de la phytosphingosine. Elle est basée sur une inversion de position des deux groupements fonctionnels du produit naturel. La synthèse des différents stéréoisomères et de dérivés N-acylés et N-alkylés a été réalisée. L'évaluation biologique de l'ensemble de ces composés a montré une toxicité supérieure à celle de la phytosphingosine. Enfin, une petite bibliothèque d'aminodiols mimes de sphingolipides a été constituée en synthèse parallèle par amination réductrice

In the context of researches on the implication of sphingolipids in cancer, our team is interested in the design of new molecules interacting with the sphingolipid metabolism. The general objective of this thesis was the design, the preparation and the optimization of sphingolipid analogues interacting with this metabolism. My work focused on three main points: design of inhibitors of the glucosylceramide synthase (GCS), the synthesis of analogues of the marine natural product jaspine B, a powerful cytotoxic, and the synthesis of acyclic analogues of sphingolipids. The GCS is known as a potential target for the development of anti-cancer therapies. We extended a methodology of C-alkylpyrrolidines synthesis, known in the laboratory, to prepare several analogues of our reference compound. The biological evaluation of some of these compounds showed that C-alkyliminosugars are powerful GCS inhibitors exerting cytotoxic effect on mouse melanoma cells. The second part of the work concerned the synthesis of nitrogenated analogues of the jaspine B. Preliminary biological evaluations of these molecules showed promising cytotoxic activity on melanoma. The third part was the synthesis of original derivatives of the phytosphingosine. It is based on a position of the two functional groups of the natural product. The synthesis of different stereoisomers as well as N-acylated and N-alkylated derivatives was achieved. The biological evaluation of these compounds showed a higher toxicity than phytosphingosine it self. Finally a small library of aminodiol-sphingolipide mimics was prepared by reductive amination using parallel synthesis.