Activation du récepteur nucléaire PPAR-gamma par le cytomégalovirus humain : implication dans la réplication virale et la perturbation de la migration placentaire

par Benjamin Rauwel

Thèse de doctorat en Immunologie et maladies infectieuses

Sous la direction de Christian Davrinche.

Soutenue en 2010

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Activation of the nuclear receptor PPAR-gamma by human cytomegalovirus : implication in viral replication and impairment of placental migration and invasiveness


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  • Résumé

    Le cytomégalovirus Humain, membre de la famille des beta-Herpèsvirus, est responsable de nombreux troubles chez les personnes immuno-déprimées, les fœtus et les nouveau-nés et une primo-infection de la mère durant le premier trimestre de grossesse peut entraîner des avortements spontanés ainsi que des retards de croissance intra-utérins. Il a été montré que le virus tire profit de l'inflammation en utilisant la voie de la cyclooxygénase-2 (COX-2) pour la transcription des gènes très précoces, aboutissant en particulier à la production de la protéine IE2, indispensable au cycle viral. Aucun mécanisme n'a été décrit jusqu'à présent. Cette protéine est sous le contrôle d'un promoteur majeur appelé MIEP (Major Immediate Early Promoter). En aval de la voie COX-2 se situe le récepteur nucléaire PPARgamma un facteur de transcription dont un des ligands naturels est un produit de cette voie enzymatique. Dans cette étude nous avons pu démontrer pour la première fois l'utilisation de ce facteur de transcription par le HCMV pour sa propre réplication, et notamment pour la transcription de la protéine très précoce IE2. Nous avons alors identifié trois nouvelles séquences de fixation de PPARgamma à l'ADN (PPRE : PPar Response Element) dans la partie distale du MIEP et la fonctionnalité de ces séquences a été démontré. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés au rôle de PPARgamma dans la migration et l'invasion placentaire et plus particulièrement aux conséquences de son activation par le HCMV. Nous avons démontré que le HCMV perturbe la migration et les capacités invasives du cytotrophoblaste extravilleux en activant PPARgamma. L'étude des mécanismes à l'origine de ce phénomène nous a permis d'identifier des cibles potentielles parmi lesquelles les récepteurs PAR (Protease Activated Receptor) dont la fonction est perturbée par l'infection. L'étude approfondie des mécanismes impliqués devrait par ailleurs permettre d'envisager de nouvelles cibles afin de diagnostiquer les grossesses à risque ainsi que de nouvelles cibles thérapeutiques.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (123 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 109-122

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2010TOU30014
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