Stabilisation de p53 et rôle du kinome humain dans l'oncogenèse HPV

par Xavier Bernard

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Georges Orfanoudakis.

Soutenue en 2010

à Strasbourg .


  • Résumé

    Troisième cause de mortalité par cancer chez la femme, les carcinomes du col utérin sont associés dans 99,7% des cas à une infection de virus du papillome humain (HPV de type 16 et 18 essentiellement). L’effet oncogène de ces HPV est principalement provoqué par l’intégration des gènes codant deux oncoprotéines virales, E6 et E7, dans le génome de la cellule infectée. L’inhibition spécifique de l’oncoprotéine E6 constitue un enjeu thérapeutique majeur. En effet, l’inhibition de E6 provoque la restauration de la protéine p53 et induit l’orientation des cellules cancéreuses vers la sénescence ou l’apoptose. Cependant, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques nécessite une bonne compréhension des mécanismes de carcinogenèse afin de découvrir de nouvelles cibles potentielles et de permettre l’élaboration de stratégies efficaces. C’est dans ce contexte scientifique que s’est inscrit mon projet de thèse portant sur la dissection des mécanismes moléculaires de dégradation de la protéine p53 par E6. Pour cela nous avons articulé nos travaux autour de deux axes de recherches: (i) déterminer les résidus de p53 impliqués dans le site de fixation avec les E6 à "haut risque", responsables de la dégradation de p53; (ii) identifier les kinases ayant un rôle sur la dégradation de p53 dans des cellules transformées par HPV. Ce travail a permis de démontrer l’importance de la conformation du domaine central de p53 dans la liaison avec E6, par des études portant sur les relations structure/fonction de mutants de p53. De plus, nous avons mis en évidence le rôle de la pseudo-kinase NRBP1 dans la régulation de p53 au sein des cellules transformées par HPV, via la voie NF-B.

  • Titre traduit

    P53 stabilization and the role of human kinome in the HPV oncogenesis


  • Résumé

    Third leading cause of cancer death in women, cervical carcinomas are associated in 99. 7% of cases with infection of human papillomavirus (HPV types 16 and 18 mostly). The oncogenic effect of these HPV is mainly caused by the integration of genes encoding two viral oncoproteins, E6 and E7 into the genome of infected cells. Specific inhibition of the E6 oncoprotein is a major therapeutic challenge. Indeed, inhibition of E6 leads to a restoration of p53 protein and induces the orientation of the cancer cells to senescence or apoptosis. However, the development of new therapeutic strategies requires an understanding of the carcinogenesis mechanisms in order to discover new targets and enable the development of effective strategies. It is within this scientific context that I entered my thesis project based on the molecular mechanisms dissection of the p53 protein degradation mediated by E6. For that, we articulated our work around two lines of research: (i) determination of the residues of p53 involved in the binding site with E6 of "high risk" HPV, responsible for the degradation of p53; (ii) identification of kinases involve in the p53 degradation in HPV transformed cells. This work demonstrated the importance of the conformation of the p53 core domain in the binding with the oncoprotein E6, by the structure / function studies of mutant p53. In addition, we have highlighted the role of the pseudo-kinase NRBP1 in the regulation of p53 in HPV transformed cells, via the NF-kB pathway.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (203 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 161-185

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