Etude du co-répresseur des récepteurs nucléaires TIF1α : du contrôle transcriptionnel à la suppression de tumeurs

par Benjamin Herquel

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Irwin Davidson.

Soutenue en 2010

à Strasbourg .


  • Résumé

    TIF1 alpha est un co-facteur des récepteurs nucléaires. Les souris knock-out TIF1 alpha générées au laboratoire développent spontanément des hépatocarcinome avec une pénétrance totale. Le premier défaut phénotypique observé est une mise en quiescence incomplète des hépatocytes dans les premières semaines post-natales. La perte d’un allèle de RARalpha rétablit un phénotype normal dans le fond TIF1alpha-/-, démontrant que RARalpha est un pro-oncogène dans le foie. J’ai participé à la caractérisation des propriétés de suppresseur de tumeur de TIF1alpha en sur-exprimant la protéine dans des cellules en culture. Cette méthode a permis de montrer que TIF1alpha est un frein au cycle cellulaire des hépatocytes bloquant la transition G1-S et inhibant la capacité de ces cellules à pousser en soft-agar. Nous avons d’autre part analysé des souris dans lesquelles Tif1alpha est excisé spécifiquement dans les hépatocytes pré- et post-quiescents. Ces modèles nous ont permis de valider l’aspect cellulaire-autonome de l’action de TIF1alpha et de démontrer qu’il est nécessaire pour le maintien de la quiescence hépatocytaire tout au long de la vie chez la souris. D’autre part, la purification des complexes liés à TIF1alpha entreprise au laboratoire a identifié TIF1beta et TIF1gamma comme partenaires de TIF1alpha. Nous avons validé leur implication dans l’hépatocarcinogenèse murine grâce à des souris invalidées spécifiquement pour les deux TIF1 dans les hépatocytes. Enfin, une étude menée au laboratoire a identifié les gènes dérégulés en l’absence de TIF1alpha dans le foie. Nous avons mis en évidence qu’une partie de ces gènes est en réalité régulée par l’activité d’un rétrotransposon de type VL30 dont l’expression dépend de TIF1alpha, TIF1beta, TIF1gamma et RARalpha. Ces rétrotransposons, une fois sur-activés, provoquent des dérégulations géniques en servant de promoteur alternatif ou bien en induisant la transcription de longs ARNnc.

  • Titre traduit

    Characterization of TIF1alpha, a nuclear receptor cofactor : from transcriptional repression to liver tumorigenesis


  • Résumé

    TIF1a is a nuclear receptor co-factor. The TIF1a-/- mice develop spontaneously hepatocarcinomas with a high penetrance. The first phenotypical defect in this mutant is an incomplete entry into quiescence of the hepatocytes. The loss of one allele of RARa suppresses this phenotype in a TIF1a-/- background, demonstrating an oncogenic function of RARa in the liver. I took part in the characterization of TIF1a features in tumour suppression by overexpressing this protein in cultured hepatocytes. This method permitted us to demonstrate that TIF1a inhibits the G1-S transition and the ability to grow in soft-agar of these cells. Furthermore, we analysed a mouse line in which TIF1a is excised specifically in pre- and post-quiescent hepatocytes. This model allowed us to demonstrate the cell-autonomous character of TIF1a in tumour suppression and to show that it is required throughout the life of the mouse. Secondly, a purification of TIF1a associated complexes performed in the laboratory identified TIF1b and TIF1g as TIF1a major partners. We validated their involvement in liver tumour suppression by studying mouse lines in which both TIF1 were knocked-out. Finally, a study from our laboratory identified the genes which are deregulated in the liver upon TIF1a loss. We showed that a part of these genes is in fact regulated by the activity of a VL30 retrotransposon which expression is dependent on TIF1a, TIF1b, TIF1g and RARa. These retroelements, when overexpressed, provoke genes deregulation by functionning as alternative promoters or inducing the transcription of long ncRNA.

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  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service des bibliothèques. Bibliothèque L'Alinéa.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2010;0646
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