Diversification du châssis 1,3,5-triazépane-2,6-dione par synthèse combinatoire : Application à la recherche d’inhibiteurs de phospholipases A2 sécrétées

par Joel Boeglin

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gilles Guichard.

Soutenue en 2010

à Strasbourg .


  • Résumé

    Les nouvelles méthodes de criblage à haut débit exploitées par l’industrie pharmaceutique ont accru la demande de nouvelles substances à tester, entraînant un essor des méthodes de synthèse de chimiothèques orientées vers la création de diversité. Dans bon nombres d’exemples, les peptides constituent un squelette privilégié pour la construction de telles chimiothèques. En particulier, les hétérocycles dérivés de dipeptides sont intéressants car ils permettent de mettre à profit la diversité des aminoacides, tout en prenant avantage de la rigidité conformationnelle des systèmes hétérocycles pour distribuer des pharmacophores dans l’espace. Les 1,3,5-triazépane-2,6-diones développés au laboratoire sont des hétérocycles obtenus en 4 étapes par cyclisation d’un précurseur carbamate activé, dérivé de dipeptide. Ces cycles à 7 membres comportent une fonction amide et une fonction urée qui peuvent être modifiées post-cyclisation par l’alkylation ou l’acylation des azotes de l’urée ou par la thionation des carbonyles autour du cycle. Ces méthodes ont permis d’introduire des chaînes latérales supplémentaires comportant des fonctions réactives qui ont été transformées pour préparer des produits biologiquement actifs. Afin d’augmenter la diversité de la chimiothèque de triazépanediones, nous avons mis au point 2 méthodes de synthèse des châssis sur phase solide applicable en synthèse parallèle. Des tests in vitro sur les hGV- et hGX-sPLA2 ont permis d’identifier de nouveaux inhibiteurs µM. Des résultats de co-cristallisation obtenus avec un inhibiteur et hGX-sPLA2 suggèrent qu’il doit être possible d’optimiser ces inhibiteurs en utilisant une approche basée sur la structure.

  • Titre traduit

    Diversification of 1,3,5-triazepan-2,6-dione scaffold by combinatorial synthesis : Application to the research of inhibitors of secreted phospholipases A2


  • Résumé

    The new high throughput screening methods operated by the pharmaceutical industry has increased the demand for new substances to be tested, resulting in a rise of synthetic methods aimed at generating diversity-oriented combinatorial libraries. In this context, dipeptide-derived heterocycles are of particular interest because they take advantage of both the chemical diversity of aminoacids and the conformational rigidity of heterocyclic scaffolds to distribute pharmacophores in the 3D space. The 1,3,5-triazepane-2,6-diones developed in the laboratory are heterocycles obtained in 4 steps by cyclization of an activated dipeptide derivative carbamate precursor. These 7-membered cycles with an amide and a urea function that can be readily modified post-cyclization by alkylation or acylation of urea moiety nitrogen or by thionation of carbonyl groups around the ring. These methods have allowed the introduction of additional side chains bearing reactive functions that have been transformed to prepare biologically active compounds. To increase the diversity of the chemical library of triazepanediones, we developed 2 methods of scaffold synthesis on solid phase applicable in parallel synthesis. In vitro tests on HGV- and HGX-sPLA2s have allowed the identification of new inhibitors in the µM range. Results of co-crystallization with one inhibitor and hGX-sPLA2 suggest for the first time that it may be possible to use a structure-based design approach to further optimize these first hits.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XXIII-207 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2010;0571
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