Combination of ellipticine chemotherapy and alpha5beta1 integrin-targeted therapy in human glioblastoma

par Eva Pikhartova-Martinkova

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Monique Dontenwill et de Marie Stiborova.

Soutenue en 2010

à Strasbourg en cotutelle avec Charles University Prague - République Tchèque .

  • Titre traduit

    Combinaison de la chimiothérapie conventionnelle à l'Ellipticine avec la thérapie ciblée sur l'intégrine Alpha5beta1 dans les glioblastomes humaines


  • Résumé

    Les glioblastomes sont des tumeurs cérébrales agressives pour lesquelles les thérapies classiques se révèlent souvent inefficaces. Les intégrines peuvent aussi réguler l’angiogénèse, l’embryogenèse, la prolifération, la différentiation, la migration et la survie. Nous avons proposé l`intégrine α5β1 comme un cible thérapeutique pour les glioblastomes, comme elle est surexprimée dans les gliomes en fonction du grade tumoral et comme les travaux récents l`indiquent ayant un rôle central dans un réseau fonctionnel de la cellule tumoral. Les deux lignées cellulaires de glioblastome testés (U87MG et U373) ont été sensibles à l`ellipticine. Dans le contexte de la protéine p53 fonctionnelle (U87MG), l`ellipticine induit la sénescence, alors que dans U373 (p53mt), il induit l'apoptose. Les deux lignées cellulaires expriment des enzymes générant les métabolites de l'ellipticine connus pour se lier de façon covalente à l’ADN. Ensuite, nous montrons que en inhibant l'intégrine α5β1 avec ses deux ligands sélectifs (SJ749 et K34c) diminue la sénescence induite par la chimiothérapie et facilite l'apoptose dans un contexte p53 fonctionnelle. Lorsque la p53 est muté et inactif, la chimiothérapie provoque de l'apoptose p53-indépendante au lieu de la sénescence, ce qui n'a pas été améliorée par les antagonistes des intégrines. Les antagonistes de l'intégrine α5β1 modulent la p53 signalisation chimio-induite. Ce travail fournit des nouvelles preuves des avantages de la combinaison de la chimiothérapie conventionnelle avec la thérapie ciblée sur l'intégrine α5β1 sous-tendent l'importance de connaître les caractéristiques de base de la tumeur pour estimer le bénéfit de la thérapie finale.


  • Résumé

    Gliomas are highly aggressive and resistant brain tumors difficult to cure with conventional therapies. Therefore, targeted therapies are needed. Integrins are implicated in angiogenesis, cell proliferation, differentiation, migration and survival. We have identified the α5β1 integrin as a promising therapeutic target as its expression correlates with tumor grade and recent studies predispose it to play a key role in tumor cell functional network. Ellipticine was shown to be brain tumor specific. Its pharmacological efficiency and/or genotoxic side effects are dependent on its enzymatic activation. U87MG and U373 glioblastoma cell lines are sensitive to ellipticine. P53 plays an important role in their response to it. In the context of functional p53 (U87MG), ellipticine induced senescence, whereas in U373 (p53mt) it induced apoptosis. Both cell lines express enzymes generating ellipticine metabolites known to covalently bind to DNA. We next investigated whether blocking α5β1 integrin concomitantly with chemotherapy may impact the response to chemotherapy of human glioblastoma. Inhibiting α5β1 integrin with two selective ligands (SJ749 and K34c) decreases drug-induced senescence and facilitates cell apoptosis in a functional p53 background. When p53 is mutated and/or inactive, chemotherapy provoked cell apoptosis instead of senescence, which was not improved by integrin antagonists. Results were confirmed using multiple models. In summary, this work provides novel evidences of profitability of combining conventional chemotherapy with α5β1 integrin-targeted therapy underlying the importance of knowing basic tumor characteristics to may estimate the final therapy outcome.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (170 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 125-148

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2010;0535
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