Physiopathological rnechanisms underlying myotubular myopathy in mice lacking myotubularin

par Lama Al-Qusairi

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Jean-Louis Mandel et de Jocelyn Laporte.

Soutenue en 2010

à Strasbourg .

  • Titre traduit

    Mécanismes physiopathologiques de la myopathie myotubulaire chez les souris déficientes en myotubularin


  • Résumé

    Le but de celle étude est d'identifier les mécanismes moléculaircs liés à la pathogenèse de XLMTM. Pour cela. Nous avons analysé le transcriptome de muscles squelettiques déficients en MTM 1 et trouvé plusieurs voies cellulaires dérégulées. Parmi lesquelles. La voie de l'homéostasie calcique. En prenant en compte que la faiblesse musculaire est très sévère dans les souris KO-MTM 1 et que la protéine MTM 1 surexprimée dans les muscles squclettiques est associée au triad, J'ai focalisé mes études sur les gènes impliqués dans l'homéostasie calcique. En utilisant de Q-PCR et WB, j'ai identifié plusieurs dérégulations dans cette voie. Nous avons donc, mesuré le transit de calcium intracellulaire dans les fibres musculaires de control et de souris KO-MTM 1. Le pic de transit calcique était largement réduit dans les fibres musculaires déficientes en MTM 1. Ce qui suggère un défaut du couplage E-C dû à une altération de relâchement calcique de réticulum sarcoplasmic qui pourrait être à l'origine de faiblesse musculaire de souris KO-MTM l. J'ai également analysé le triad du muscle squelettique et trouvé des altérations ultrastructurales qui peuvent contribuer au couplage E-C. Ces résultats ensemble améliorent notre compréhension du mécanisme pathologiques de XLMTM.


  • Résumé

    The aim of our study is 10 identify the molecular mechanisms leading 10 XLMTM pathogenesis. For this, we have analyzed the transcriplome of MTM1 KO skclctal muscle and found several deregulatcd pathways. Among them. The pathway of Cal+ homeostasie. Since muscle wcakncss is very severe in MTM1 KO mice and Ihe overcxpressed myolubularin is associated to triads in skeletal muscle. We focuscd on genes involvcd in calcium homcostasis. Using Q-PCR and WB, we identified several deregulation in this pathway. We thus measurcd intracel1ular Ca2+ transients in muscle fibres from control and MTM1 KO mice. The peak Ca2+ transicnt was strongly reduced in the MTM1 dcficient fibres. Thcse results strongly suggcst that failure of excitation-contraction coupling duc to alteration of Ca2+ release from the SR accounts for muscle weakness in MTM1 KO mice. We also analyscd the triads in skeletal muscle and found ultrastructural alterations Ithat may contribute to the E-C uncoupling. These results provide novel insights into the pathomechanism of XLMTM.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (131 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 113-131

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2010;0463

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  • Cote : 2010STRA6020
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