Nouvelles stratégies d'immunothérapie cellulaire adoptive anti-tumorale basée sur l'activation de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques : application aux cancers colorectaux

• Auteur / Autrice : Emilie Fauquembergue
• Direction : Thierry Frébourg
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie : immunologie
• Date : Soutenance en 2012
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigènes tumoraux

Rectum

Côlon

Lymphocytes T

Immunothérapie

Résumé

L'immunothérapie adoptive basée sur l'activation et l'expansion in vitro de lymphocytes T cytotoxiques (LTC) spécifiques d'antigènes tumoraux est une approche très prometteuse dans le cadre des cancers. Dans ce contexte, nous utilisons une stratégie basée sur l'activation de LT périphériques par des cellules présentatrices d'antigène artificielles (CPAA). Afin d'appliquer cette stratégie aux cancers colorectaux, dont la mortalité est très élevée, ce travail a consisté à sélectionner et évaluer la capacité de différents antigènes à monter une réponse T cytotoxique spécifique dans le contexte de la molécule HLA-A*0201. Nous nous sommes, dans un premier temps, intéressés à l'antigène carcino-embryonnaire (ACE), cible potentielle pour l'immunothérapie du fait de sa fréquente surexpression dans les carcinomes humains. Notre étude a montré que CAP1, un peptide dérivé de cet antigène restreint à HLA-A*0201, n'est pas présenté efficacement par les cellules tumorales et que l'antigène ACE, quel que soit l'épitope envisagé, ne semble pas être une cible appropriée pour le développement d'une stratégie d'immunothérapie dans le contexte de la molécule HLA-A*0201. Le rôle potentiel de la tolérance dans cette absence de réponse nous a conduit à étudier des néo-antigènes, pour lesquels moins de phénomènes de tolérance sont attendus, dans le cadre de cancers colorectaux présentant un phénotype d'instabilité microsatellitaire, liés à un défaut de réparation de l'ADN et caractérisés par un infiltrat lymphocytaire T (TIL) important et un meilleur pronostic. Afin de caractériser les néo-antigènes capables de monter une réponse T cytotoxique dans ces tumeurs, nous avons analysé, dans 80 cancers colorectaux RER+, la fréquence des mutations décalant le cadre de lecture de 19 gènes cibles avec une analyse comparative par PCR multiplexes fluorescentes. Les quatre gènes les plus fréquemment mutés étaient ACVR2 (90,9%), TAF1B (83,5%), ASTE1/HT001 (80,2%) et TGFBR2 (78,2%). Nous avons corrélé la présence de ces mutations avec le taux de TIL (CD3 et CDS) des tumeurs et nous avons montré que ce taux était associé avec les mutations de trois gènes cibles : ASTE1/HT001, PTEN (CD3 et CD8) et BAX(CD8). Ces résultats sont en faveur de l'évaluation de ces antigènes dans notre système de CPAA.