Étude du métabolisme protéique intestinal et de sa modulation nutritionnelle dans un modèle de mucite chimio-induite chez le rat

par Nabile Boukhettala

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Pierre Déchelotte et de Moïse Coëffier.


  • Résumé

    Etude du métabolisme protéique intestinal et de sa modulation nutritionnelle dans un modèle de mucite chimio-induite chez le rat. La mucite est un des effets secondaires majeurs de la chimiothérapie anti-cancéreuse et est caractérisée par des altérations fonctionnelles et des atteintes anatomiques de la barrière intestinale. Sa sévérité peut conduire à une réduction ou un arrêt du traitement anticancéreux. Il n'existe pas actuellement de traitement spécifique la mucite chimio-induite. Les objectifs du travail personnel ont été de caractériser, au cours d'un traitement chimiothérapeutique induisant une mucite chez le rat, le métabolisme protéique intestinal, d'évaluer l'impact d'une inhibition de la voie protéolytique lysosomale et les effets d'un régime spécifique ayant pour objectif la protection de la muqueuse intestinale (Clinutren Protect®, CP) qui contient des protéines de lactosérum, de la glutamine et du TGFP. Pour cela, un modèle de mucite induite par des injections sous-cutanées de 2. 5 mg/kg de méthotrexate (MTX) chez des rats Sprague-Dawley a été utilisé. Nous avons observé chez les rats traités au MTX une diminution du taux de synthèse protéique et du contenu en mucines au niveau jéjunal, ainsi qu'une augmentation de l'activité protéolytique de la cathepsine D (voie lysosomale). Ces modifications étaient indépendantes de la chute de prise alimentaire associée au traitement chimiothérapeutique. L'inhibition ciblée de la voie lysosomale par l'injection d'E64 a limité la chute de poids et la réduction de prise alimentaire ainsi que les lésions intestinales induites par le MTX. Un pré-traitement avec le régime spécifique CP a été comparé à un régime placebo. Au cours de la phase aiguë de la mucite, une amélioration des paramètres jéjunaux a été observée chez les rats CP: préservation partielle de la hauteur des villosités, du taux de synthèse protéique, des activités de la cathepsine D et du protéasome 265. Au cours de la phase de récupération, le gain pondéral et la prise alimentaire étaient plus élevés dans le groupe CP. Nous avons ensuite évalué l'effet de CP au cours d'administrations répétées de MTX, pour reproduire la situation des cures répétées de chimiothérapie. Chez les rats CP, la réduction de poids, de prise alimentaire et de masse maigre (mesurée en DEXA) était moins marquées et le score de lésions intestinales moins élevé que chez les contrôles. En conclusion, le traitement chimiothérapeutique (MTX) modifie le métabolisme protéique intestinal de façon indépendante de la réduction de prise alimentaire. De plus, nos résultats suggèrent que la voie lysosomale pourrait être une cible pour prévenir les effets délétères de la chimiothérapie. Enfin, le régime CP diminue les lésions intestinales et améliore l'état nutritionnel chez le rat, aussi bien lors d'une administration unique que d'une administration répétée de MTX. Ces résultats devront être confirmés dans un modèle porteur de tumeur puis chez des patients cancéreux.


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  • Résumé

    Study of intestinal protein metabolism and its nutritional modulation in a model of chemotherapy-induced mucositis in rats. Mucositis, a common side effect of chemotherapy, is characterized by alterations in functional and anatomical damage of the intestinal barrier. Its severity cati lead to a reduction or cessation of treatment for cancer. There is currently no specific treatment of chemotherapy-induced mucositis. The objectives of this work were to characterize, in chemotherapy-induced mucositis in rats, intestinal protein metabolism, to assess the impact of inhibition of lysosomal proteolytic pathway and to evaluate the effects of specific diet to protect the intestinal mucosa (Clinutren Protect ®, CP) that contains whey protein, glutamine and TGF-f3. For this, a model of mucositis induced by subcutaneous injections of 2. 5 mg / kg methotrexate (MTX) in Sprague-Dawley rats was used. We observed in rats treated with MTX a decrease of protein synthesis rate and jejuna mucin content, and an increase of proteolytic activity of cathepsin D (lysosomal pathway). These changes were independent of the drop in food intake associated with chemotherapy. The targeted inhibition of lysosomal pathway by injecting E64 has limited the decrease of body weight and decrease of food intake and intestinal damages induced by MTX. A pre-treatment with the specific CP diet was compared to a placebo diet. During the acute phase of mucositis, improved jejunal parameters were observed in rats CP: Partial preservation of villus height, the rate of protein synthesis, activities of cathepsin D and proteasome 26S. During the recovery phase, weight gain and food intake were higher in the CP group. Then, we evaluated the effect of CP during repeated administration of MTX to reproduce the situation of repeated courses of chemotherapy. In CP rats, a decrease of body weight, food intake and Lean body mass (measured by DEXA) was less marked and intestinal damage score less than in controls. In conclusion, chemotherapeutic treatment (MTX) alters intestinal protein metabolism independently of reduced food intake. Moreover, our results suggest that lysosomal pathway could be a target to prevent the side effects of chemotherapy. Finally, CP reduces intestinal damage and improves the nutritional status in rats, both during a single administration and repeated administration of MTX. These results should be confirmed in a tumor-bearing model and cancer patients.

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  • Détails : 1 vol. (122 f.)
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  • Annexes : Bibliogr. f. 103-122

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