Caractérisation des profils de gènes modulés par des hépatocancérogènes non génotoxiques : études in vivo et in vitro chez le rat

par Ihab Al Khansa

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie et sciences de la santé

Sous la direction de André Guillouzo et de Olivier Blanck.


  • Résumé

    De nombreuses molécules chimiques non génotoxiques peuvent induire des tumeurs du foie. Actuellement les études réglementaires de cancérogénèse durent 2 ans pour le rat : ceci est long, coûteux et présente des problèmes éthiques. Des auteurs ont proposé de nouvelles stratégies de prédiction des propriétés cancérogènes des molécules chimiques, basées notamment sur l’identification de signatures multigéniques en utilisant des puces à ADN après des traitements à court terme. Parmi les hépatocancérogènes non génotoxiques on trouve des activateurs des récepteurs nucléaires CAR et PXR. In vivo, après 7 jours, l’analyse des gènes induits ou réprimés par les activateurs de CAR et de PXR, a permis de retrouver des gènes attendus mais aussi d’identifier des familles de gènes importants dans les processus de cancérisation. Les signatures multigéniques obtenues ont permis de distinguer les activateurs CAR et PXR et les molécules non activatrices de CAR/PXR et non cancérogènes. En résumé, notre étude confirme l’intérêt du concept de prédiction et de classification des molécules cancérogènes ou non, sur la base d’études à court terme in vivo et montre, en revanche, la nécessité d’affiner l’approche in vitro Liverbeads.

  • Titre traduit

    Characterization of gene expression profiles induced by non genotoxic hepatocarcinogens : Vivo/vitro intra-species (rat vivo/rat Liverbeads™) comparisons


  • Résumé

    Liver tumors are frequently induced in rodents by nongenotoxic chemicals. These hepatocarcinogens generally act by activating key nuclear receptors, such as CAR and PXR, in the liver, resulting in a cascade of signalization leading to modifications in the expression of genes responsible for a variety of processes involved in carcinogenesis. For the evaluation of the carcinogenic potential of chemicals, a 2-year rat bioassay is required. Recently, several short-term in vivo and in vitro technologies, including the transcriptomic approach, have been proposed as alternatives to this time-consuming and very expensive assay. In the present study we treated rats for 7 days and Liverbeads™ for 48 hr with several CAR and PXR activators, used as hepatocarcinogens. Our results showed that different gene signatures were obtained between the CAR and the PXR activators in rat liver. The signatures were largely different from those obtained with the non CAR/PXR and non hepatocarcinogens. In vitro, the data obtained did not allow well distinguishing between CAR and PXR modulators. In summary, our data support the conclusion that it is possible to discriminate between CAR and PXR modulators, using the short-term transcriptomic approach.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (262 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 248-260 (241 réf.). Index f. 11-12

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rennes I. Service commun de la documentation. Section santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 370050/2010/138/D
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