Etude de la signalisation cellulaire et des interactions biomoléculaires induites par LRP-1 dans le cadre de l’invasion tumorale

par Benoît Langlois

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie cellulaire

Sous la direction de Laurent Martiny et de Myriam Polette.

Soutenue en 2010

à Reims .


  • Résumé

    LRP-1 (low-density lipoprotein receptor-related protein-1) est un récepteur d’endocytose multifonctionnel internalisant divers ligands extracellulaires, incluant certaines protéases matricielles impliquées dans la dissémination des cancers. Initialement perçu comme un suppresseur de tumeur potentiel, des travaux récents ont suggéré que LRP-1 pourrait faciliter la formation de métastases et son rôle dans la progression tumorale demeure controversé. Afin de préciser l’impact de LRP-1 sur le potentiel invasif de cellules cancéreuses, nous avons mis en place une stratégie d’invalidation de son expression par shRNA. Nous montrons que la répression de LRP-1 ralentit l’invasion en dépit d’une accumulation péricellulaire de la MMP-2 et de l’uPA. Les cellules déficientes pour LRP-1 présentent de profonds bouleversements dans l’organisation du cytosquelette et une morphologie atypique caractérisée par une absence de projections membranaires. De plus, la répression de LRP-1 accélère l’adhérence à la matrice et entraîne une accumulation de contacts focaux en périphérie cellulaire. En contrôlant l’activation de la voie ERK et l’inhibition de la voie JNK ainsi que l’adressage des MAPK au sein des complexes focaux, LRP-1 orchestre l’organisation du cytosquelette d’actine et soutient la dynamique des interactions cellule-matrice, contribuant ainsi au maintien d’un état d’attachement favorable à l’invasion. L’ensemble de ces résultats apporte de nouveaux éléments dans la compréhension de la contribution de LRP-1 au comportement agressif des cancers et ouvre des perspectives innovantes dans le blocage ciblé du récepteur en thérapie anti-tumorale

  • Titre traduit

    Analysis of signaling pathways and molecular interactions controlled by LRP-1 during tumor cell invasion


  • Résumé

    The low-density lipoprotein-related protein-1 (LRP-1) is an endocytic receptor mediating the clearance of various extracellular molecules involved in the dissemination of cancer cells, including matrix proteases. LRP-1 thus appeared as an attractive receptor for targeting the invasive behavior of malignant cells. However, recent results suggested that LRP-1 may facilitate the development of metastases and its precise contribution to cancer progression remained to be discerned. In order to specify the role of the receptor in tumor invasion, we developed a shRNA strategy against LRP-1. We showed that LRP-1-silencing resulted in a drastic inhibition of cell invasion despite a strong stimulation of MMP-2 and uPA pericellular proteolytic activities. LRP-1-silenced carcinoma cells displayed major cytoskeleton rearrangements and atypical overspread morphology with a lack of membrane extensions. Furthermore, LRP-1silencing accelerated cell-matrix attachment and induced the accumulation of abundant talin-containing focal adhesion at cell periphery. Finally, by controlling ERK activation and JNK inhibition and by modulating the targeting of MAPK to talin-rich focal complexes, LRP-1 organizes the cytoskeleton architecture and mediates cell-matrix interaction turnover in cancer cells, therefore maintaining an intermediate adhesive state that is favorable for invasion. Altogether, our data provide new insights about the function of LRP-1 and support the concept that LRP-1 silencing would be of interest to develop new therapeutic anti-cancer strategies

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  • Détails : 1 vol. (221p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.164-191

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