Rôle du Cholestérol, du 24S-hydroxycholestérol et des microdomaines sur la fonction de la P-glycoprotéine : possible implication dans la maladie d'Alzheimer

par Miaojun Zhu

Thèse de doctorat en Pharmacologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Laurence Le Moyec.

Soutenue en 2010

à Paris 13 .


  • Résumé

    La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente des démences séniles. Des études montrent que certains mécanismes physiopathologiques de cette maladie font intervenir la cascade amyloïde à laquelle participent les peptides Aβ. Ces peptides sont des substrats des transporteurs membranaires de la barrière hémato-encéphalique (BHE) tels que la P-gp. Par ailleurs, les liens relevés entre le cholestérol, ses métabolites et la MA sont encore mal connus. Des explorations par résonance magnétique nucléaire (RMN) pourraient mettre en évidence des modifications du métabolisme du cholestérol ou d’autres voies dans la MA. Le premier but de ce travail est d’explorer l’effet du cholestérol et de son métabolite cérébral, le 24S-hydroxy-cholestérol (24S-OH) sur l’activité de transport de la P-gp. En outre, les perturbations métaboliques provoquées par le 24S-OH ont été étudiées par la spectrométrie RMN, grâce à l’analyse de fragments de cortex cérébral de patients. Nous avons pu comparer par RMN les contenus en lipides et en métabolites hydrosolubles dans ces échantillons provenant de patients atteints de la MA et ceux atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). Notre étude suggère que la P-gp et la cavéoline-1 modulent le taux du cholestérol cellulaire et la distribution du cholestérol dans la membrane plasmique de manière énergie dépendante uniquement lorsqu’elles coexistent. Par ailleurs, le 24S-OH module la fonction de la P-gp. Nos résultats suggèrent pour la première fois une inhibition de la P-gp par un métabolite du cholestérol. Enfin, la métabolomique par RMN a permis de montrer que certaines voies métaboliques sont différents dans le cortex frontal de patients souffrant de la MA et le cortex frontal de patients atteints de SLA.

  • Titre traduit

    Role of cholesterol, 24S-hydroxycholesterol and microdomains on P-glycoprotein function : possible involvement in Alzheimer’s disease


  • Résumé

    Alzheimer’s disease (AD) is the most common dementia in elderly patients. Many studies have shown the importance of the amyloïd cascade in the pathology mechanisms of AD including the Aβ peptides. These peptides are substrates of many membrane transporters such as P-glycoprotein over-expressed in the blood-brain barrier (BBB). However, the existing relations between the cholesterol, its metabolites and AD are still poorly understood. Investigations by nuclear magnetic resonance (NMR) may evidence cholesterol metabolism impairment in AD as well as involvement of other metabolic pathways. The first goal of this work was to explore the effects of cholesterol and its brain metabolite, the 24S-hydroxycholesterol (24S-OH), on the transport activity of P-gp. Finally, through the NMR analysis of cerebral cortex fragments of patients, we studied the changes of lipid content and water-soluble metabolites of samples from patients with AD and those from patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Our study suggests that P-gp and caveolin-1 modulate the rate of cellular cholesterol and its distribution within the plasma membrane, with an ATP-dependent mechanism only when this two proteins coexist. Moreover, 24S-OH modulates the P-gp function. For the first time an inhibition of P-gp by a metabolite of cholesterol was suggested. At least, NMR metabolomics has shown that some metabolic pathways are altered differently in the frontal cortex of patients with AD and the frontal cortex of patients with ALS.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (155 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f.143-155

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  • Bibliothèque : Université Paris 13 (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis). Bibliothèque universitaire. Section Sciences.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : PARIS 13 2010 ZHU
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