Le système histaminergique : étude préclinique de son implication dans la maladie d'Alzheimer et la schizophrénie

par Mouhammad Motawaj

Thèse de doctorat en Pharmacologie expérimentale et clinique

Sous la direction de Jean-Michel Arrang.


  • Résumé

    L'histamine est un neurotransmetteur libéré par un groupe de neurones cérébraux dont les corps cellulaires sont localisés dans l'hypothalamus postérieur. La mesure des taux de tele-méthylhistamine, le catabolite majeur de l'histamine dans le cerveau, constitue un excellent index de l'activité des neurones histaminergiques. L'histamine exerce ses effets centraux en activant principalement trois classes de récepteurs, H1, H2 et H3. Alors que les récepteurs H1 et H2 sont essentiellement postsynaptiques, le récepteur H3 a été identifié dans notre laboratoire en tant qu'autorécepteur présynaptique localisé sur les terminaisons nerveuses histaminergiques et inhibant la synthèse et libération de l'histamine cérébrale. Le système histaminergique est un système majeur de la cognition et son activation est pressentie comme une thérapeutique potentielle des déficits cognitifs de la maladie d'Alzheimer (AD) et de la schizophrénie. Dans la maladie d'Alzheimer, il existe une perte importante de neurones histaminergiques. Cependant, la mesure, à l'aide d'un EIA, des taux de tele-méthylhistamine dans le LCR de patients Alzheimer, nous permet de montrer que l'activité globale du système histaminergique n'est diminuée que de 25%, suggérant ainsi qu'il reste possible d'activer les neurones à histamine dans la maladie. La mémantine est un antagoniste du récepteur NMDA utilisée dans le traitement symptomatique de l'AD. Ses propriétés cognitives sont cependant mal comprises, voire paradoxales. Dans ce contexte, nous montrons que la mémantine n'a pas d'affinité significative pour aucun des récepteurs histaminergiques humains recombinants. Cependant, nous montrons que l'administration i. P. Aiguë et répétée de doses thérapeutiques de mémantine augmente significativement l'activité des neurones à histamine chez la souris, suggérant fortement que l'activation du système histaminergique est directement impliquée dans l'amélioration des déficits cognitifs de l'AD induite par la mémantine. Dans la schizophrénie, nous montrons chez des souris sensibilisées à la methamphétamine utilisées comme modèle de la maladie, que le ciproxifan, un agoniste inverse du récepteur H3, module l'activité locomotrice, la sensibilisation comportementale, et la régulation des gènes impliqués dans la schizophrénie comme le BDNF et les récepteurs NMDA. Ces données relancent l'intérêt de ces agents dans le traitement de la schizophrénie. En conclusion, nos résultats montrent l'importance de l'activation du système histaminergique dans le traitement des déficits cognitifs rencontrés dans l'AD et la schizophrénie. La mise sur le marché des premiers agonistes inverses du récepteur H3, attendue dans un avenir proche, devrait établir définitivement la preuve de ces concepts.

  • Titre traduit

    The histaminergic system : a preclinical study of its involvement in Alzheimer's disease and schizophrenia


  • Résumé

    Histamine is a brain neurotransmitter released by neurons emanating from the posterior hypothalamus. The measurement of levels of tele-methylhistamine, the main histamine metabolite in brain, is an excellent index of histaminergic neuron activity. Histamine triggers its effects in the brain by activating three histamine receptor subtypes (H1, H2, and H3), While the H1 and H2 receptors are postsynaptic, the H3 receptor was identified in our laboratory as a presynaptic autoreceptor located on histaminergic nerve terminals and inhibiting the synthesis and release of brain histamine. The histaminergic system plays a major role in cognition and its activation is expected to be a potential therapeutics for cognitive deficits of Alzheimer's disease (AD) and schizophrenia. In Alzheimer's disease, an important loss of histaminergic neurons has been observed. However, tele-methylhistamine levels in the CSF of AD patients, measured using an EIA, show that their global activity is decreased by only 25%. This indicates that activation of histamine neurons in AD can still be envisaged. Memantine is an NMDA receptor antagonist used for the symptomatic treatment of AD. However, its cognitive properties remain poorly understood, even paradoxical. In this context, we show that memantine has no effect at recombinant human histamine receptors. However, acute or repeated administration of therapeutic doses of memantine significantly increase the activity of histamine neurons in mice, suggesting that the drug exerts its beneficial effects on cognitive deficits of Alzheimer’s disease, at least partly, by activating histamine neurons. In schizophrenia, we show, in mice sensitized to methamphetamine used as a model of the disease, that ciproxifan, a H3 receptor inverse agonist, modulates locomotor activity, behavioral sensitization, and regulation of genes involved in schizophrenia such as BDNF and NMDA receptors. These data maintain the interest of these agents in the treatment of schizophrenia. In conclusion, our results further strengthen the interest of activation of the histaminergic system for the treatment of cognitive deficits in AD and schizophrenia. The first compounds having undergone successful clinical development are eagerly awaited to establish the proof of concept.

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  • Détails : 1 vol. (pagination multiple [284] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.239-284

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
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  • Cote : 10PA114842 B
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7977
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