Liposomes superparamagnétiques stabilisés stériquement pour l'imagerie IRM et la thérapie des cancers à tumeurs solides : étude in vitro et in vivo de la vectorisation magnétique d'un anti-ostrogène sur un modèle tumoral de cancer du sein

par Vincent Plassat

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie et physicochimie pharmaceutique

Sous la direction de Sylviane Lesieur.

Soutenue en 2010

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Ce travail porte sur l’utilisation de liposomes superparamagnétiques PEG-ylés pour la vectorisation par voie systémique d’agents anticancéreux dans des tumeurs solides sous gradient de champ magnétique. La première partie établit les paramètres pharmacocinétiques et la biodistribution du vecteur chez la souris après administration intraveineuse. Les liposomes chargés de fluide magnétique ou MFLs présentent en particulier un temps de circulation prolongé avec une demi-vie de 12,5h. La deuxième partie concerne le traitement de tumeurs du cancer du sein issues de la lignée humaine MCF-7 à l’aide de l’anti -œstrogène RU 58668 préalablement incorporé dans la bicouche lipidique des MFLs. La structure mixte RU 58668/MFL ou RU-MFLs est parfaitement stable comme démontré par calorimétrie et diffraction des rayons X. L’étude in vitro reposant sur différentes techniques, notamment microscopies confocale de fluorescence et électronique ou magnétophorèse, révèle que le processus d’internalisation des RU-MFLs au sein de cellules MCF-7 obéit à un mécanisme d’endocytose préservant la structure vésiculaire des liposomes. Le rendement d’association est significativement amélioré en présence d’un gradient de champ magnétique produit par un aimant placé au voisinage des cellules. L’étude in vivo sur des souris porteuses de tumeurs xenogreffées valide définitivement l’efficacité de la vectorisation magnétique via le compartiment vasculaire à l’appui d’une caractérisation poussée associant imagerie par résonance magnétique (IRM), fibroscopie de fluorescence, biodistribution, analyse histologique et immunohistochimie. L’ensemble de ce travail montre que la vectorisation magnétique d’un anti-œstrogène par les MFLs apporte potentiellement un réel bénéfice pour traiter les tumeurs de cancers du sein hormono-dépendants. De façon plus générale, les MFLs apparaissent comme un outil très prometteur pour le traitement par voie systémique des cancers à tumeurs localisées en ayant l’avantage de pouvoir coupler thérapie et diagnostic puisque le matériel magnétique encapsulé assure non seulement le guidage des liposomes mais représente un agent de contraste intrinsèque pour l’IRM.

  • Titre traduit

    Sterically stabilized superparamagnetic liposomes for MR imagining and cancer therapy : in vitro and in vivo study of magnetic targeting of an anti-estrogen on a breast cancer model


  • Résumé

    This work concerns the use of PEG-ylated superparamagnetic liposomes (MFLs) for magnetic targeting of the anti-estrogen RU 58668 towards breast cancer tumors after intravenous injection. Pharmacokinetic parameters and biodistribution of MFLs were first studied on mice, especially highlighting long-circulating behaviour of MFLs with a 12. 5-hour half-life. Incorporation of the anticancer drug leads to stable mixed vesicles (RU-MFLs) as shown by DSC and XRD. In vitro investigations, mainly by confocal fluorescence and electron microscopies, magnetophoresis and transcription assay, reveal that RU-MFLs penetrate MCF-7 cells through endocytosis as intact structures and the association yield is increased by applying a magnetic field gradient to the cells. The in-vivo study on MCF-7 tumor xenografted on mice definitively validates the effectiveness of magnetic targeting via the vascular compartment from MR or fluorescence imaging, histological and immunohistochemical analyzes and biodistribution insight. RU-MFLs appear as a potentially interesting tool for estrogen-dependent breast cancer treatment with the advantage to combine therapy and MRI diagnosis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (254 p.)
  • Annexes : Notes bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 10PA114841 B
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 8026
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