HSP90 et cancer : synthèse et évaluation biologique d'analogues originaux de la novobiocine

par Davide Audisio

Thèse de doctorat en Chimie médicinale

Sous la direction de Mouâd Alami.

Soutenue en 2010

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les résistances aux traitements actuels contre le cancer incitent à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Une de ces cibles, la protéine chaperon Hsp90 (Heat Shock Protein) impliquée dans la maturation de protéines clientes oncogènes intervenant dans le cycle cellulaire, se révèle très intéressante car son inhibition induit la dégradation des protéines oncogènes par la voie du protéasome. À ce jour, de nombreux inhibiteurs de la Hsp90 sont rapportés dans la littérature, la plupart d’entre eux se lient au site ATPasique N-terminal. La novobiocine, en revanche, inhibe l���activité du chaperon en se fixant sur un deuxième site ATPasique, très controversé, situé à niveau de son domaine C-terminal. L’objectif de cette thèse a été la synthèse et l’évaluation biologique d’analogues originaux de la novobiocine. Deux stratégies ont été envisagées : d’une part une étude RSA et d’autre part une méthode in silico à travers un criblage virtuel.

  • Titre traduit

    HSP90 and cancer : synthesis and biological evaluation of original novobiocin derivatives


  • Résumé

    Resistance to current treatments of cancer encourages finding new therapeutical targets. Heat Shock Protein 90 (Hsp90) is a molecular chaperon, which regulates the folding of many client protein associated with all the six hallmarks of cancer, and helps maintaining their proper conformation. Consequently, Hsp90 has become an exciting new target in cancer drug discovery since the inhibition of its ATPase activity leads to the depletion of these client proteins via the proteasomal pathway. Several inhibitors of the Hsp90 folding machinery have been reported, most of them binding to the N-terminal ATP binding site. Recently, novobiocin has been shown to bind to a second putative ATP binding site on the C-terminal region. This work reports the synthesis and biological evaluation of original novobiocin derivatives. Two main strategies have been undertaken: RSA study and virtual screening.

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Informations

  • Détails : 1vol. (38 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 10PA114824 B
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9184
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