Synthesis and biological evaluation of 9-aminoacridine derivatives as antimalarial agents against P. Falciparum : structure-activity relationship

par Xiao Min Yu

Thèse de doctorat en Chimie. Chimie bioorganique

Soutenue en 2010

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

  • Titre traduit

    Synthèse et activité anti-malaria de dérivés d'acridine : relation structure-activité


  • Résumé

    Dans ce travail, 40 nouveaux dérivés de la 9-aminoacridine ont été synthétisés et caractérisés avec des rendements optimisables. Des stratégies de synthèse relativement faciles et non coûteuses ont été adoptées. Ces composés sont basés sur les noyaux 6-chloro-2-methoxy-9-aminoacridine ou 9-aminoacridine. Ils comprennent des chaînes latérales différentes (longueur et groupement terminal) sur la position 9' du noyau d'acridine. L'activité anti-malaria de ces composés est testée in vitro sur des souches P. Falciparum sensibles à la CQ et des souches résistantes à la CQ. Afin de comprendre leur propriété anti-malaria, deux mécanismes proposés sont étudiés in vitro : l'inhibition de la formation de la β-hématine et l'inhibition de l'activité de topoisomerases par l'intercalation dans l'ADN. De plus, l'effet cytotoxique de ces composés est évalué in vitro sur les cellules KB (human epidermoid carcinoma).


  • Résumé

    Ln this work, 40 novel 9-aminoacridines were synthesized and characterized, through relatively convenient and low cost synthetic strategies with optimizable yields. These compounds are based on either 6-chloro-2-methoxy-9-aminoacridine or 9-aminoacridine moiety and contain different nature (length and terminal group) of the side chain at 9-position. The in vitro antimalarial potency of these compounds was evaluated against both CQ-sensitive and CQ-resistant P. Falciparum strains. Ln order to elucidate their antimalarial property, two mechanisms of action proposed for antimalarial acridine derivatives were studied in vitro: inhibition of β-hematin formation and inhibition of topoisomerase activity by intercalation into DNA. Additionally, in order to determine their safety profile, all compounds were screened for their in vitro cytotoxicity upon mammalian KB cells (human epidermoid carcinoma).

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  • Détails : 1 vol. (V-201 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 187-201

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  • Cote : 0g ORSAY(2010)330

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  • Cote : 2010PA112330
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