Synthèse et évaluation d'inhibiteurs d'enzymes de la glycolyse à activité potentielle antiparasitaire

par Charles Gabin Mabiala

Thèse de doctorat en Chimie bio-organique

Sous la direction de Michel Thérisod.


  • Résumé

    L'objet de ce travail était le développement et la synthèse de nouveaux inhibiteurs de la glycolyse qui bloquent sélectivement l'enolase ou la fructose bis-phosphate aldolase (Fba) d'un parasite, le Trypanosome, sans inhiber les enzymes humaines. D'après les données structurales obtenues par cristallographie, ces deux enzymes chez le parasite présentent des particularités qui les distinguent de leurs analogues humains, notamment la taille des sites actifs. Cela a conduit à la conception d'inhibiteurs dont la taille pourrait permettre l'accès au site actif des enzymes du parasite mais pas à celui des enzymes humaines. Concernant l'aldolase, nous avons dans un premier temps préparé séparément le glucitol bis-phosphate et le mannitol bis-phosphate (MBP), qui s'est révélé être un bon inhibiteur. Nous avons ensuite synthétisé des dérivés 5-O- et 5-C alkylés du MBP. Ces dérivés ont été testés comme inhibiteurs de la Fba du Trypanosome, et pour comparaison, d'une Fba de mammifère. Les produits préparés sont tous inhibiteurs, mais avec des sélectivités (Fba parasitaire contre Fba de mammifère) qui ne dépassent pas un facteur 2, donc très insuffisante pour une application thérapeutique. Ces résultats valident cependant l'hypothèse selon laquelle les dérivés alkylés du MBP peuvent être des inhibiteurs utiles. Concernant l'énolase, nous avons synthétisé de nouveaux dérivés du phosphono-acetohydroxamate (PAHa), un inhibiteur connu et très puissant de l'enolase. Ces composés ont été caractérisés et évalués pour déterminer le pouvoir d'inhibition sur l'enolase du Trypanosome, et pour comparaison sur l'énolase de levure, très analogue à l'enzyme humaine.

  • Titre traduit

    Synthesis and evaluation of inhibitors of glycolytic enzymes with potential antiparasitic activity


  • Résumé

    The subject of this work is the development and the synthesis of new inhibitors of glycolysis which selectively block the enolase or the fructose bis-phosphate aldolase (Fba) of a parasite, the Trypanosome, without inhibiting the human enzymes. According to the structural data obtained by crystallography, these two enzymes of the parasite are different from the human ones, in particular the size of the active sites. That led to the design of inhibitors whose size could give access to the active site of the enzymes of the parasite but not to the human enzymes ones. Concerning the aldolase, we initially separately prepared the glucitol bis-phosphate and the mannitol bis-phosphate (MBP), which proved to be a good inhibitor. Then we synthesized 5-O and 5-C-alkylated derivatives of the MBP. These derivatives were tested like inhibitors of Fba of Trypanosome, and for comparison, of Fba of mammal. All synthesized products are inhibitors, but with selectivities (Fba parasitic against Fba of mammal) don't exceed a factor 2, therefore very insufficient for a therapeutic application. However these results show that the alkylated derivatives of the MBP can be useful inhibitors. Concerning the enolase, we synthesized new derivatives of the phosphono-acetohydroxamate (PAHa), a known and very powerful inhibitor of the enolase. We compared the capacity of inhibition of these compounds towards the enolase of Trypanosome and yeast (very similar to the human enzyme).

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Informations

  • Détails : 1 vol. (197 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 179-188

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2010)317
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