Synthèse et études photophysiques et photobiologiques de photosensibilisateurs porphyriques glycodendrimères : application en thérapie photodynamique (PDT)

par Séverine Ballut

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Philippe Maillard.


  • Résumé

    La Photothérapie Dynamique (PDT) est une nouvelle approche pour traiter le cancer et certaines pathologies non-malignes basée sur l'action combinée d'une molécule photoactive ou photosensibilisateur (Ps), de lumière et d'oxygène. Ces composés sont non toxiques en l'absence de lumière, mais produisent, après irradiation, des espèces réactives en présence d'oxygène conduisant à la destruction des tissus tumoraux ciblés contenant le Ps. Les macrocycles tétrapyrroliques sont des Ps efficaces. Ils possèdent une forte absorption dans le domaine UV Visible les rendant utilisables en PDT anti-tumorale. La plupart des Ps tétrapyrroliques commercialisés actuellement (Photofrin®, Foscan®,. . . ) sont efficaces pour traiter de nombreux cancers accessibles à la lumière. Malheureusement, ils présentent plusieurs inconvénients tels une faible solubilité, une photosensibilité cutanée prolongée dûe à une élimination lente et surtout une faible sélectivité vis-à-vis des cellules tumorales. Pour résoudre ces problèmes, améliorer l'efficacité en PDT et diminuer les effets secondaires, la vectorisation est apparue, ces dernières années, comme une solution adaptée permettant le développement de nouveaux Ps. Les membranes cellulaires contiennent diverses protéines à leur surface, parmi lesquelles des récepteurs lectines reconnaissant spécifiquement des résidus glycosidiques. Ces récepteurs lectines sont surexprimés par certaines lignées tumorales comme le rétinoblastome (tumeur intraocculaire chez le petit enfant). Notre stratégie d'adressage est la glycoconjugaison, méthode efficace pour contrôler l'équilibre entre hydrophilie et hydrophobie du Ps et également pour favoriser les interactions sucre-lectine qui jouent un rôle important dans de nombreux processus biologiques. De plus, nous avons ajouté une structure dendrimère à notre Ps glycoconjugué, favorisant ainsi un effet « cluster », connu pour augmenter la sélectivité pour les cellules cancéreuses par rapport aux cellules saines d'un facteur 1000 à 10 000. Nous exposons la synthèse et les propriétés physico-chimiques et biologiques de porphyrines glycodendrimères pour démontrer les effets de la variation de la nature du sucre, du groupe répartiteur du dendrimère et de la longueur du bras espaceur.

  • Titre traduit

    Synthesis and physicochemical and biological studies of glycodendrimeric porphyrin photosensitizers : application to photodynamic therapy (PDT)


  • Résumé

    Photodynamic therapy (PDT) is a new approach to treat cancer and certain non-malignant pathologies, based on the combined action of a photoactive drug or photosensitizer (Ps), light and oxygen. These compounds are non-toxic without appropriate light exposure but produce, after irradiation, reactive oxygen species in the presence of molecular oxygen, leading to the destruction of the targeted tumour tissues. Tetrapyrrolic macro cycles are effective photosensitizers for PDT, possessing a strong absorption in the visible region yielding them available in anti-tumoral PDT. Most of tetrapyrrolic photosensitizers actually commercialized (Photofrin®, Foscan®,. . . ) are efficient to treat various tumours accessible to endoscopy. Unfortunately, they display several drawbacks such as a low solubility, a tendency to cause prolonged skin photosensitivity and especially a weak tumoral selectivity. To overcome these problems, improve efficiency and reduce the PDT side effects, targeting has emerged in recent years as a solution for development of new Ps. Cell membranes contain various proteins on their surface receptors including lectins specifically recognizing glycosidic residues. These receptors are surexpressed by certain tumour lines such as the retinoblastoma (intraocular tumour in small children). Our strategy is addressing the glycoconjugaison, effective method to control a balance between hydrophilicity and hydrophobicity of Ps and also to promote carbohydrate-lectin interactions play a crucial role in a large number of biological processes. Moreover, we added dendrimeric structure to our Ps glycoconjugate, thereby cluster effect, known to increase the selectivity for cancer cells compared to normal cells by a factor 1000 -10 000. Here, we report the synthesis and physico-chemical and biological properties of porphyrin glycodendrimers to demonstrate the effects of varying the nature of the sugar, amino acid and length of the linker.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (357 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 169-179

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2010)196
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