Les protéines humaines MBD4, MBD5 et MBD6, et la régulation épigénétique des gènes

par Sophie Laget

Thèse de doctorat en Sciences biologiques. Biochimie, biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Pierre-Antoine Defossez et de Richard Roberts.


  • Résumé

    Les protéines humaines se liant à l’ADN méthylé par un domaine MBD sont des éléments clefs de la chromatine. Elles peuvent se localiser à l'hétérochromatine méthylée, et, en synergie avec d'autres composants de la chromatine, réprimer l'expression des gènes. Des mutations de MeCP2, la première protéine à domaine MBD découverte, causent un trouble neurologique humain sévère. La première partie de mon travail de doctorat était d’initier la caractérisation de deux protéines humaines à domaine MBD, MBD5 et MBD6. Comme MBD5 a récemment été associée au retard mental, il était important de clarifier si elle se lie l'ADN vraiment à l’ADN méthylé. Bien qu’elles colocalisent avec l’hétérochromatine dans les cellules de culture, les protéines n’interagissent pas avec l’ADN méthylé in vitro. Elles pourraient cependant contribuer à la formation ou la fonction de l'hétérochromatine. La deuxième partie de mon travail porte sur l'étude de MBD4, une protéine impliquée dans la réparation de l'ADN, et mutée dans plusieurs types de cancer. Nous avons constaté que MBD4 interagit directement avec la méthyltransférase de l’ADN DNMT1. Nous étudions actuellement les cibles de MBD4 à l'échelle du génome humain. Ce travail pourrait éclairer le rôle fonctionnel de MBD4 dans la régulation épigénétique des gènes et le cancer.

  • Titre traduit

    ˜The œhuman proteins MBD4, MBD5 and MBD6, and epigenetic gene regulation


  • Résumé

    Human methyl-CpG Binding Domain (MBD) proteins are key chromatin components. They can localize to methylated heterochromatin, and, in synergy with other chromatin components, repress gene expression. Mutations in MeCP2, the first MBD protein discovered, can cause a severe human neurological disorder. The first part of my graduate work was to initiate the characterization of two human MBD proteins, MBD5 and MBD6. As MBD5 was recently reported a possible cause of mental retardation, it was important to clarify if they really bind methylated DNA. Although they colocalize with heterochromatin in cultured cells, the proteins do not interact with methylated DNA in vitro. They could however contribute to the formation or function of heterochromatin. The study of MBD4, a protein involved in DNA repair, and mutated in several types of cancer, was the second part of my work. We found that MBD4 could interact directly with DNA methyltransferase 1 (DNMT1). We are currently studying genome-wide MBD4 targets. This work could illuminate the functional role of MBD4 in epigenetic gene regulation and cancer.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (195 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 176-195

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2010)148
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