Rôle de la topoisomérase 1 et de la réparation des mésappariements (MMR) dans la mutagénèse associée à la transcription chez Saccharomyces cerevisiae

par Tomio Takahashi

Thèse de doctorat en Sciences biologiques

Sous la direction de Serge Boiteux.


  • Résumé

    La mutagenèse spontanée est un phénomène complexe, à la fois dangereux pour la qualité de l’information génétique et moteur pour l’évolution. Nos études ont montré qu’une activation importante de la transcription du gène CAN1 s’accompagne d’une augmentation ciblée de la mutagenèse spontanée à ce locus chez la levure S. Cerevisiae. L’analyse moléculaire des mutations CanR montre que la transcription stimule les substitutions de bases et les insertions/délétions. Les substitutions de bases et les insertions/délétions (-1/+1) dépendent de la DNA polymérase zeta et semblent refléter une stimulation du processus de mutagenèse spontanée observé dans un contexte sauvage. D’autre part les mutations (-2/-3) constituent une signature de la mutagenèse associée à la transcription. Nos résultats suggèrent que la transcription favorise le blocage des topoisomérases 1 sur l’ADN, dont la réparation est à l’origine de ces mutations (-2/-3). Cette étude révèle les conflits inévitables entre Top1 et la transcription, et leur impact sur la stabilité du génome. Par ailleurs, l’inactivation de la voie de réparation des mésappariements induit une forte augmentation de la mutagénèse associée à la transcription. Ces mésappariements semblent refléter une diminution dans la fidélité de la synthèse d’ADN au niveau des gènes transcrits. Le recrutement du MMR sur les régions transcrites observées sur l’ensemble du génome de S. Cerevisiae, indique que la fidélité de la réplication n’est pas uniforme sur le génome et dépend, entre autres, du niveau de transcription.

  • Titre traduit

    Impact of the Mismatch Repair and Topoisomerase 1 on the Transcription Associated Mutagenesis in Saccharomyces cerevisiae


  • Résumé

    Spontaneous mutagenesis is a complex phenomenon, both dangerous for genome integrity and necessary for evolution. Our study showed that in S. Cerevisiae, CAN1 transcription activation is associated with an increased spontaneous mutagenesis specifically on this locus. The molecular analysis of CanR mutations reveals that transcription stimulates base substitutions and insertions/deletions. Base substitutions and insertions/deletions of 1 nucleotide depend on DNA polymerase zeta and reflect most likely a stimulation of the spontaneous mutagenesis observed under wild type transcription. On the other hand, (-2/-3) mutations represent a signature of transcription associated mutagenesis. Our results suggest that transcription enhances topoisomerase 1 trapping on the DNA, which repair leads to (-2/-3) mutations. This study reveals unavoidable conflicts between Top1 and the transcriptional machinery and their potential impact on genome stability. In addition, mismatch repair inactivation induces a strong increase of transcription associated mutagenesis. These mismatches seem to reflect a decrease of DNA synthesis fidelity on the transcribed gene. The recruitment of MMR on transcribed regions is observed on the whole genome of S. Cerevisiae, indicating that replication fidelity is not uniform and depends partly on the level of transcription.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (XII-176 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 163-176

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2010)140
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7722
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