Protections régiosélectives pour l'optimisation moléculaire d'un glycoconjugué anti-interféron gamma

par Dayana Jonathan

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de David Bonnaffé et de Nadine Barroca.

Soutenue en 2010

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les Héparane Sulfate (HS) interagissent avec de nombreuses protéines et notamment avec l’interféron gamma (IFN-, une cytokine impliquée dans bon nombre de pathologies inflammatoires et auto-immunes. Le composé 2O10, un glycoconjugué synthétique d’HS, possède une très forte activité de liaison à l’IFN- et montre une capacité unique à inhiber à la fois les interactions IFN- / Récepteur IFN- et les interactions IFN- / HS. Ce travail de thèse a consisté à mettre au point une méthode d’accès très convergente à une série de disaccharides D-Glucuroniques non disponibles jusqu’alors, et nécessaires à l’optimisation moléculaire de 2O10 dans le but d’augmenter son activité et sa spécificité pour l’ IFN-Cette voie de synthèse a nécessités la mise au point de réactions régiosélectives clés, principalement d’acétylation et de benzylation via l’utilisation de la réaction d’éthérification réductrice, méthode dont le développement est actuellement en plein essor. L’optimisation de toutes ces réactions régiosélectives a permis d’établir des protocoles "one-pot" efficaces pour la synthèse de trois des composés désirés (rendements compris entre 61 % et 75 %) à partir d’un unique précurseur disaccharidique facilement accessible. Ces protocoles, appliqués à des disaccharides, présentent des rendements similaires à ceux décrits dans la littérature sur des monosaccharides. Les rendements obtenus rendent donc nos protocoles "one-pot" particulièrement attractifs.

  • Titre traduit

    Regioselective protections for molecular optimization of an anti-interferon gamma glycoconjugate


  • Résumé

    Heparane Sulfate (HS) interact with numerous proteins, in particular with interferon gamma (IFN-, a cytokine involved in a lot of inflammatory and auto-immune diseases. The compound 2O10, an HS synthetic glycoconjugate, has shown an unique ability to inhibit both interactions between IFN- / IFN- Receptor and IFN- / HS. This work focuses on the elaboration of an highly convergent synthesis of D-Glucuronic disaccharides which are necessary for the molecular optimization of 2O10 in order to enhance its affinity and specificity for IFN-This synthesis required the development of efficient regioselective reactions, mainly acetylation and benzylation via the use of reductive etherification, a method currently rapidly expanding. The optimization of all these regioselective reactions allowed establishing effective "one-pot" protocols for the synthesis of three disaccharides (yields between 61 % and 75 %) from a single easily accessible disaccharide precursor. These procedures, applied to disaccharides, present similar yields to those described in the literature for monosaccharides. The obtained yields thus make our "one-pot" protocols particularly attractive.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (219 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 207-215

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