Endocytose indépendante de la clathrine : lien entre le cytosquelette d'actine et l'internalisation du récepteur de l'interleukine 2

par Alexandre Grassart

Thèse de doctorat en Sciences biologiques. Biologie cellulaire

Sous la direction de Nathalie Sauvonnet.


  • Résumé

    L’endocytose est un processus cellulaire essentiel qui permet l’internalisation de molécules du milieu extracellulaire. Différents mécanismes d’endocytose existent. L’endocytose par récepteur permet de contrôler l’entrée de molécules par leur fixation à un récepteur spécifique. Mon travail de thèse a porté sur l’identification de nouveaux acteurs et l’étude des mécanismes de régulation impliqués dans l’endocytose du récepteur d’une cytokine, l’interleukine 2 (IL-2R). Ce mécanisme est encore peu caractérisé : il a été montré que ce mécanisme était indépendant de la clathrine et dépendant du cytosquelette d’actine et de la dynamine, une GTPase impliquée dans la scission des vésicules. Nous avons montré que Rac1, une Rho GTPase, pouvait réguler spécifiquement l’internalisation de l’IL-2R en agissant en amont des kinases Pak1 et Pak2. Par la suite, nous avons identifié dans ce mécanisme l’implication de la cortactine, une protéine permettant de relier la machinerie d’endocytose au cytosquelette d’actine. Nous avons montré que la kinase Pak1 pouvait phosphoryler la cortactine au niveau des résidus sérine 405 et 418. Ces phosphorylations permettent de réguler l’interaction de la cortactine avec N-WASP, un autre activateur de la polymérisation d’actine. Ce travail nous a permis de proposer un modèle de régulation spécifique de l’entrée de l’IL-2R composé des protéines Rac1, Pak1, de la cortactine et de N-WASP. De plus, pendant ce travail de thèse, nous avons également réalisé un crible utilisant l’ARN à interférence sur l’ensemble des kinases humaines afin d’identifier de nouveaux facteurs impliqués dans l’entrée de l’IL-2R. Les résultats de ce projet sont en cours d’analyse.

  • Titre traduit

    Clathrin independant endocytosis : link between the actin cytoskeleton and interleukine 2 receptor endocytosis


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Endocytosis is an essential cellular process leading to the internalization of molecules from the extracellular medium. Over the years, different endocytic processes have been uncovered. By the binding of molecules to specific receptors, the receptor-mediated endocytosis enables an efficient and regulated internalization. My work has focused on interleukin 2 receptor (IL-2R) internalization. In particular, I have investigated new factors and the molecular regulation of this pathway. Indeed, little is known concerning its molecular mechanisms. It has been described that IL-2R follows a clathrin independent pathway. It is also known that the actin cytoskeleton and dynamin, a GTPase involved in vesicle fission, are required for this process. Here, our results show that Rac1, a Rho GTPase, could regulate specifically the internalization of IL-2R. This factor acts upstream of two newly identified regulators, the kinases Pak1 and Pak2. We also found that IL-2R endocytosis requires cortactin, a protein linking the actin cytoskeleton and the endocytic machineries. We identified serine residues 405 and 418 of cortactin as Pak1 targets. In addition, we demonstrated that these phosphorylations could control the interaction of cortactin with N-WASP, another actin polymerization enhancer. This work enables us to propose a model for the regulation of IL-2R endocytosis consisting of Rac1, Pak1, cortactin and N-WASP. Furthermore, we identified new factors involved in this endocytic process with a siRNA high-throughput screen of the human kinome. Results of this work are continuing.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (178 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 110-130

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2010)11
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